David Healy 1
Pubblicato su Primary Care Psychiatry 2000
Traduzione in italiano a cura del Dott. Claudio Ajmone per GiùleManidaiBambini.org
Testo originale in inglese, disponibile a questo link
1 North Wales Department of Psychological Medicine Hergest Unit Bangor LL57 2PW, UK
Nel corso di uno studio crossover randomizzato in doppio cieco che confrontava gli effetti della reboxetina e della sertralina in un gruppo di volontari sani, due volontari sono diventati suicidi con la sertralina. Questo articolo descrive le caratteristiche delle reazioni sperimentate da entrambi i soggetti. Questi problemi erano associati a una combinazione di acatisia e disinibizione. Le risposte disforiche o acatisiche da sole a entrambi i farmaci non hanno portato alla suicidalità in questo gruppo di soggetti.
Introduzione
Nel 1990, Teicher e colleghi hanno riferito l’emergere di suicidi con la fluoxetina in un gruppo di sei pazienti {1}. Questi rapporti sono stati seguiti da quelli di King et al.{2}, Creaney et al. {3}, Rothschild e Locke {4} e Wirshing et al. {5}, tra gli altri, che riportavano altri casi in cui la suicidalità sembrava emergere in individui che assumevano fluoxetina.
C’era una serie di fattori associati a questi casi che sostenevano una forte connessione causale. In generale c’era coerenza tra i rapporti per quanto riguarda il tempo di insorgenza dei problemi dopo l’assunzione di fluoxetina. Sembrava esserci una relazione dose-risposta con problemi che potevano emergere con una dose più alta. C’era un certo accordo per quanto riguarda il probabile meccanismo che porta alle difficoltà. Questo è stato definito acatisia, anche se se fosse lo stesso fenomeno dell’acatisia tradizionalmente associata ai neurolettici era meno chiaro.
Il fenomeno in generale si risolveva alla sospensione del trattamento e riemergeva in un certo numero di casi alla riesposizione al trattamento originale. Nei casi in cui è riemerso, è stato riportato che gli agenti che teoricamente potrebbero bloccare la comparsa di un problema mediato dalla 5HT, sono stati in grado di minimizzare o bloccare l’emergere della suicidalità alla riesposizione.
Tuttavia, nonostante un certo numero di indicatori per un collegamento causale molto chiaro tra l’assunzione di fluoxetina e la suicidalità, c’erano anche una serie di aspetti dei rapporti, che ha sostenuto per una certa cautela nell’interpretazione di ciò che stava accadendo.
Uno era che alcuni ma non tutti i pazienti stavano assumendo altri farmaci. Un altro era che alcuni, ma non tutti, avevano lunghe storie psichiatriche con prove di problemi personali. In generale, non era chiaro cosa la descrizione di questo problema che emergeva nei centri di assistenza terziaria potesse significare per il più ampio mondo della prescrizione di antidepressivi nell’assistenza primaria.
Dopo l’uscita della fluoxetina, un certo numero di altri SSRI apparvero sul mercato, tra cui la sertralina e la paroxetina. Sembra chiaro che in generale questi farmaci sono associati a profili comuni sia di effetti principali che di effetti collaterali. Tutti hanno ricevuto licenze per un insieme simile di condizioni nervose. Tutti hanno prodotto una serie di effetti collaterali, compresi quelli extrapiramidali, che non si vedono generalmente con altri antidepressivi {6}. Sia la sertralina che la paroxetina sono state associate a rapporti di acatisia {6,7,8,9,10, 11,12,13}.
Su questa base sembra quindi esserci la possibilità che altri SSRI possano similmente indurre la suicidalità. Una meta-analisi di studi che hanno coinvolto lo SNRI milnacipran rispetto agli SSRI ha mostrato un tasso significativamente aumentato di suicidalità nel trattamento con gli SSRI {14}. Uno studio controllato con placebo della paroxetina nella depressione maggiore ricorrente ha mostrato un tasso più elevato di tentativi di suicidio con la paroxetina che con il placebo in questo gruppo di pazienti {15}.
Questi dati completano i dati RCT non pubblicati da Lilly che suggeriscono un tasso significativamente più alto di tentativi di suicidio nei pazienti che assumono fluoxetina rispetto al placebo o ad altri antidepressivi non-SSRI {16,17}.
Su questo sfondo noi riportiamo i risultati di uno studio randomizzato crossover in doppio cieco di sertralina e reboxetina in volontari sani. L’obiettivo era quello di esplorare le modalità d’azione dei farmaci antidepressivi sui livelli di benessere e in particolare l’effetto serenità che sembra associato all’uso degli SSRI e che può mediare il loro effetto terapeutico.
Metodi
Venti volontari sani di età compresa tra i 28 e i 52 anni, con un’età media di 37,8 anni, sono stati reclutati per uno studio che confrontava la reboxetina con la sertralina su una serie di parametri di personalità, autovalutazione e qualità della vita. Lo studio mirava a stabilire gli effetti degli antidepressivi sui livelli di benessere in soggetti non attualmente depressi.
C’erano 9 maschi e 11 femmine reclutati tra i membri amministrativi, medici e infermieri dell’unità psichiatrica dell’ospedale generale distrettuale del Galles nord-occidentale, nonché altri quattro noti ai membri dell’unità. Il permesso etico era stato ottenuto dal Comitato etico del Galles nord occidentale. Il consenso scritto all’inclusione è stato ottenuto da ogni soggetto. Tutti i volontari erano privi di condizioni mediche. Nessuno era in trattamento farmacologico concomitante. Nessuno aveva una storia di precedente malattia psichiatrica. I due volontari le cui esperienze sono riportate qui hanno dato il consenso a riportare queste informazioni.
I soggetti sono stati randomizzati a reboxetina, un inibitore selettivo della ricaptazione della noradrenalina, o a sertralina, un inibitore selettivo della ricaptazione della 5HT, in un disegno crossover in modo che una proporzione ricevesse reboxetina per due settimane seguita da un periodo di due settimane senza farmaci e successivamente sertralina per due settimane o in alternativa sertralina seguita da reboxetina.
La dose dei farmaci era o 4 mgs di reboxetina per i primi cinque giorni del braccio reboxetina con un’opzione per aumentare a 4mgs bd se tollerato o sertralina 50mgs per i primi cinque giorni del periodo sertralina con un’opzione per aumentare a 50mgs bd se tollerato.
Al basale, i soggetti hanno compilato un Karolinska Personality Questionnaire {18}, un Tridimensional Personality Questionnaire {19}, un Profile of Mood States (POMS) {20}, una Positive and Negative Affect Scale (PANAS) {21}, una Social Adaptation Self Evaluation Scales (SASS) {22} e una scala BIS-BAS {23}. Gli effetti di entrambi i farmaci nell’intero gruppo sulle scale dell’umore, gli inventari della personalità, le scale di valutazione degli effetti collaterali e altri parametri saranno riportati altrove.
Le scale POMS, PANAS e SASS sono state completate su base giornaliera, così come un diario giornaliero delle impressioni sugli effetti funzionali e fisici di ciascun farmaco. I volontari sono stati attivamente incoraggiati a consultare i loro partner o altri su qualsiasi cambiamento che questi altri hanno notato in loro nel corso di ogni periodo di due settimane. Un focus group è stato condotto alla fine dello studio per stabilire se c’erano effetti caratteristici di entrambi i farmaci. Tutte le valutazioni sono state fatte in cieco. Il cieco è stato rotto solo due settimane dopo il completamento dello studio.
Risultati
Un’analisi preliminare dei risultati indica che due terzi dei soggetti hanno risposto all’uno o all’altro dei due farmaci ma non all’altro con una risposta ‘meglio che bene’. La risposta sembra essere stata predetta da fattori di personalità simili a quelli delineati da Joyce in uno studio su soggetti depressi randomizzati a inibitori relativamente selettivi della ricaptazione noradrenergica o serotoninergica {24}. Il gruppo ha anche mostrato cambiamenti nel KSP che sono stati riportati in pazienti depressi in seguito a SSRI {25}. Infine, nel gruppo nel suo insieme, un numero maggiore di soggetti ha espresso una preferenza per la sertralina rispetto alla reboxetina.
Con la reboxetina, due soggetti hanno riferito di essere diventati depressi. In entrambi i casi hanno paragonato l’esperienza alla depressione post-parto. Nessuno di questi due soggetti o qualsiasi altro soggetto, mentre prendeva la reboxetina, ha avuto un’ideazione suicida. Al contrario, due soggetti che assumevano sertralina hanno sviluppato una chiara ideazione suicida, una delle quali ha raggiunto proporzioni estremamente gravi. Entrambi questi individui sembrano aver avuto elementi di acatisia e smussamento emotivo, ma altri soggetti hanno avuto sia acatisia che smussamento emotivo senza diventare suicidi. Riportiamo questi casi in modo più dettagliato, ricostruendo gli eventi dai diari tenuti da entrambi i soggetti.
Caso A
Il primo caso era una donna di 30 anni. Inizialmente fu randomizzata alla reboxetina. Questo l’ha resa vistosamente rilassata e leggermente sedata il primo giorno. Ha descritto l’effetto come una pillola per rilassarsi. Nei giorni successivi ha trovato eventi normalmente stressanti meno stressanti. Ha descritto l’effetto come quello di mantenere il suo normale temperamento sulla retta via. Dormiva poco, ma non era sicuro se questo fosse dovuto alla cura dei bambini o al farmaco. Durante le due settimane di quella che si rivelò essere la reboxetina, riportò secchezza delle fauci, insonnia, riduzione dell’appetito, nausea e costipazione, che lei attribuì al farmaco.
Dopo la randomizzazione alla sertralina, nei primi giorni sembrò diventare evitante. Si lamentava di una mascella rigida (un effetto collaterale extrapiramidale, una qualche variante del quale è stata riportata nel 45% del gruppo mentre era sotto sertralina). Ha avuto un’emicrania, che non ha attribuito al farmaco, insieme a nausea, malessere, irrequietezza, agitazione, ansia, emozioni vivide, pensieri frenetici e ruminazioni, che ha attribuito al farmaco.
Dalla fine della prima settimana fu riferito dai colleghi che era un po’ irrequieta e agitata. Ad alcuni è apparsa acatisica, ma non così chiaramente che tutti se ne sarebbero accorti. Riconosceva la sua irrequietezza e aveva scoperto che con un certo grado di concentrazione e di manipolazione poteva mascherare l’effetto. Notò anche altri cambiamenti in se stessa che inizialmente non poteva descrivere chiaramente.
In considerazione degli effetti collaterali fino a questo punto, le supposizioni cieche degli osservatori dello studio che tenevano conto di entrambi i farmaci erano che lei era su reboxetina piuttosto sertralina. Alla fine della prima settimana, gli osservatori notarono che era diventata bisognosa di tempo e di compagnia. C’erano momenti in cui sembrava diventare preoccupata ed emotiva, ma su domanda accennava al fatto che sarebbe stata bene in breve tempo, dato che il suo umore oscillava “un minuto di malinconia e tristezza, il minuto dopo sole e risate”.
Verso la fine della prima settimana di trattamento, il suo diario registra, e lei riferisce ad un osservatore dello studio, due incidenti che coinvolgono un comportamento abbastanza atipico per lei. Ha riferito una mancanza di senso di colpa per qualcosa di cui temeva di potersi sentire colpevole quando avesse smesso di prendere i farmaci e fosse stata se stessa. Questo è risultato essere il caso.
Durante il primo fine settimana ebbe un incubo in cui le avevano tagliato la gola, in modo che si spalancasse e lei morisse dissanguata nel letto. Non si riaddormentò più. Non ha aumentato la dose di sertralina durante il fine settimana. Versioni di questo incubo notturno si sono ripetute in due notti successive.
All’inizio della seconda settimana, rimase irrequieta, ritirata e preoccupata. Fu sollevata la possibilità di interrompere il farmaco, ma lei scelse di continuare, nonostante si sentisse come se avesse una combinazione di cattiva sindrome premestruale e nervosismo pre-esame. Il suo diario riporta che pensava di avere un’infezione che stava aggravando le cose e una speranza che quando questa fosse passata si sarebbe sentita meglio.
Da mercoledì, era diventata introversa, stava rimuginando su cose impulsive e disinibite che aveva fatto, era lacrimosa e non era in sé. Aveva una evidente irrequietezza della gambe. Disse che non stava lavorando molto, che non riusciva a far fronte alle emozioni di nessuno e che cercava di occupare se stessa facendo del lavoro d’ufficio, ma trovava difficile concentrare la sua attenzione. Descriveva oscillazioni di emozioni, con predominanza di tristezza, ma non era depressa.
Le fu consigliato di smettere il farmaco e accettò di farlo. Non smise. In retrospettiva, era quasi come se non riuscisse a smettere di prendere le compresse. Successe una serie di altre cose disinibite, tra cui raccontare la storia della sua vita a un collega, che non conosceva bene, lasciandolo preoccupato.
Il suo diario registra impulsività, irritabilità, ipersensibilità e una marcata diffidenza. Registra anche la sensazione di avere una “vecchia me” e un’altra. L’altra era un po’ la se stessa dell’infanzia, facile all’emozione, semplicistico, consapevole dell’etichetta sociale ma non incline a seguirla, impaziente, egoista e irreprensibile. La “vecchia me” poteva solo guardare ciò che stava accadendo ed era impotente a fermare l’altra parte che aveva il controllo.
Il giorno dopo si scoprì che non aveva smesso le compresse e il farmaco fu interrotto dagli osservatori dello studio. Sembrava che non stesse bene, ma sembrava fare un grande sforzo per cercare di apparire normale. Era ancora acatisica, ad un livello che sarebbe stato evidente alla maggior parte degli osservatori. Quella notte aveva seri propositi di suicidio, anche se la compressa che avrebbe dovuto prendere quella notte era stata sospesa.
Il venerdì telefonò la mattina presto, angosciata e in lacrime dopo la notte precedente. La sua conversazione era confusa. Descrisse che stava per uscire e uccidersi. Fu visitata a casa. Raccontò che la notte precedente aveva sentito una completa oscurità intorno a sé. Tutto ciò su cui poteva concentrarsi era la penna e il questionario di fronte a lei, ma non riusciva a scrivere nulla. Si sentiva senza speranza e sola. Sembrava che tutto ciò che potesse fare fosse seguire un pensiero che le era stato impiantato nel cervello da qualche forza aliena.
Lei improvvisamente decise che doveva andare a buttarsi sotto una macchina, che questa era l’unica risposta. Era come se non ci fosse nulla là fuori, a parte la macchina, sotto la quale si sarebbe gettata. Non pensava al suo compagno o al suo bambino. Stava uscendo dalla porta quando suonò il telefono. Questo fermò il tunnel dell’ideazione suicida. Più tardi divenne sconvolta da ciò che aveva quasi fatto e colpevole di non aver pensato alla sua famiglia.
Fu portata a fare una passeggiata e sembrò riprendersi. Più tardi nel corso della giornata completò una voce del diario per la notte precedente per integrare le brevi voci del giorno precedente, che includeva la speranza che avrebbe superato la notte. In questo descriveva di essere nervosa, ansiosa e sospettosa. La sua mente correva e andava fuori controllo. Poi si svuotò, tranne che per il chiaro pensiero che doveva uccidersi violentemente gettandosi sotto una macchina o un treno. Questo chiaro pensiero sembrava irresistibile e la sua apparizione sembrava porre fine all’ansia. Era come in trance e fu rotto solo da una telefonata, che arrivò quando sentì che stava per agire sulla base di questa idea.
Il contatto fu mantenuto durante il fine settimana. Il lunedì dichiarò di essere tornata in sé. Aveva un aspetto migliore ma rimaneva vulnerabile ed era chiaramente apprensiva nel parlare di ciò che era successo. Sia gli osservatori dello studio che il soggetto di ricerca erano ancora ciechi a questo punto per quanto riguarda l’identità del farmaco. Il soggetto stesso rimane molto disturbato per quello che è successo.
Durante questo periodo vennero effettuate valutazioni quotidiane POMS e PANAS. Sul POMS le parole più costantemente approvate erano vivace, attivo, allegro e vigoroso durante il blocco di reboxetina. Con la sertralina, soprattutto nella seconda settimana, le parole approvate erano tese, logorate, infelici, affaticate, tristi, fuse, agitate, scoraggiate, al limite, miserabili, sconcertate e nervose. Sul PANAS, aveva un punteggio medio di parole positive di 19,7 nella prima settimana e 20,3 nella settimana 2 con la reboxetina, e 25,3 nella prima settimana con la sertralina, scendendo a 19,4 nella seconda settimana. Il suo punteggio di parole negative era 10 nella prima settimana con la reboxetina, 11,4 nella seconda settimana, salendo a 12,7 nella prima settimana con la sertralina e 22,9 nella seconda settimana.
Caso B
B era una donna di 28 anni al momento dell’ingresso nello studio. Non aveva una storia di problemi psichiatrici o medici. Fumava e assumeva circa due unità di alcol alla settimana. Il suo unico periodo significativo di stress era stato tre anni prima, quando si era separata da un partner. In quel periodo il pensiero del suicidio le era passato per la mente, ma senza alcun intento, piano o ideazione attiva di alcun tipo.
È stata randomizzata a reboxetina seguita da sertralina 50 mg per cinque giorni, aumentando fino a 100 mg. Con la reboxetina ad un certo punto durante le due settimane, ha sofferto di insonnia, costipazione, bocca secca con una certa riduzione dell’appetito, disfunzioni sessuali e diminuzione della concentrazione. In generale, tuttavia, si è trovata più fiduciosa, calma ed energica.
Quando iniziò a prendere la sertralina ha notato i seguenti effetti, che ha attribuito al farmaco: nausea, letargia, malessere, panico e dolore alla mascella. Entro due giorni annota anche nel suo diario che era diventata scattante e molto più propensa a dire le cose che le venivano in mente e che questo era stato notato dai suoi colleghi. Entro il terzo giorno, si registra come più assertiva. Riferì anche che il suo umore era suscettibile di cadere, che in generale le sue emozioni erano suscettibili di oscillare, che era pigra, che era diventata irascibile per ogni minima cosa e che era suscettibile di prendere commenti sul piano personale. Il suo umore non sembra essere stato depresso, ma i colleghi hanno notato le sue oscillazioni dall’allegria al ritiro.
Si trovava anche irrequieta e riferiva che non sapeva se stava “venendo o andando”. Questo non sembrava essere un’evidente acatisia ma molto probabilmente lo era, dato che ha approvato l’agitazione come effetto collaterale del farmaco. I colleghi più stretti e sua madre notarono questo e altri eventi disinibiti del tipo descritto di seguito. Tutti concordarono sul fatto che era stata influenzata negativamente dalla seconda pillola e le fu consigliato, in particolare da sua madre, di non prendere mai più niente del genere.
C’era una certa riluttanza a menzionare tutto questo ad altri e solo una breve menzione in un focus group post-studio ha portato ad una successiva discussione in cui questi dettagli sono diventati chiari. Una delle caratteristiche intriganti dell’esperienza di questa donna, confermata dal Caso A, era il timore che l’elaborazione di ciò che le stava accadendo avrebbe portato gli altri a pensare che fosse pazza – nessuno l’aveva avvertita prima che questo potesse accadere con questo farmaco. Le voci del suo diario e le sue scale di valutazione erano quindi parsimoniose con la verità
Mentre con la reboxetina sul POMS, questo soggetto ha approvato le parole logorato e stanco durante le prime due settimane, passando a triste, infastidito, infelice, infelice e arrabbiato durante la seconda settimana. Nel PANAS i suoi punteggi positivi sono scesi da 17,6 e 15,4 sulla reboxetina a 11,4 e 12,6 con la sertralina. I suoi punteggi negativi non sono cambiati. Tuttavia, c’è un gruppo di oltre 6 conviventi, colleghi di lavoro e controllori dello studio che si erano resi conto dei cambiamenti elencati sopra e sotto.
B, brevemente nel suo diario e più a lungo in seguito, ha descritto se stessa in uno stato in cui non pensava alle conseguenze di ciò che faceva o diceva. Non sembrava sentire paura. Per esempio, in un’occasione, mentre tornava a casa con sua madre in macchina, un gruppo di ragazzi di 18 anni sul ciglio della strada fece gesti osceni e gridò contro di loro, mentre la macchina si muoveva lentamente in un punto difficile della strada. Lei fermò l’auto in mezzo alla strada, andò da loro e ne afferrò uno, dicendogli che se avesse fatto di nuovo qualcosa del genere l’avrebbe “steso”.
Tornata alla macchina trovò sua madre estremamente spaventata per quello che era successo. C’era un contrasto tra reboxetina e sertralina a questo proposito in quanto la reboxetina l’aveva fatta sentire calma ma in un modo che la lasciava ancora in grado di provare paura. Al contrario della sertralina, si sentiva aggressiva e senza paura. Si è trovata a pensare in diverse occasioni di fronte a situazioni con persone che lei poteva “strendere”.
Ha aumentato la sua dose di sertraline a 100 mg come da protocollo. Successivamente si è sentita peggio, tanto che ha ridotto la dose a 50 mg tre giorni prima della fine dello studio. A seguito dell’aumento della dose, ha avuto due episodi notturni di disturbo in notti consecutive. È una donna incline al sogno lucido e sia nel sonnambulismo che nel sonno parlando con ampia memoria il giorno seguente per quello che è successo la notte precedente. Il suo partner la riporta regolarmente come sveglia durante questi episodi. È difficile quindi determinare cosa sia successo, ma il suo ricordo è, mentre è sveglia o sognando lucidamente, che ha trascorso un lungo periodo sdraiata nel suo letto fantasticando di impiccarsi a una trave sul soffitto della camera da letto.
Era consapevole che questi pensieri erano accompagnati da un’anormale mancanza di preoccupazione per il fatto che il suo partner, la madre o altri potessero trovarla. Non è consapevole di aver mai avuto pensieri comparabili prima. Il motivo per cui non ha fatto nulla che ha spiegato in seguito è stato perché era una codarda e aveva una preoccupazione residuale di essere trovata da suo figlio. Questo episodio si ripeté la notte successiva.
C’era una forte sensazione che mentre assumeva il farmaco in qualche modo veniva controllata e quel suicidio poteva accadere. Razionalizzò che le restavano solo pochi giorni di trattamento e che probabilmente era quindi sicuro continuare, in particolare con la riduzione della dose. I sentimenti si sono in qualche modo cancellati alla dose più bassa e sono scomparsi completamente dopo che il farmaco è stato interrotto. Secondo lei, se il farmaco fosse stato continuato più a lungo in una situazione in cui lei era un paziente in cerca di aiuto piuttosto che un volontario che poteva continuare a prendere il farmaco, ci sarebbe potuta essere una probabilità fino al 50/50 di un episodio di autolesionismo.
Un ultimo punto da notare su questo caso è che il soggetto era consapevole in seguito delle percezioni che l'”instabilità” che aveva mostrato con il farmaco si sarebbe riflessa su di lei. Sarebbe stata considerata instabile piuttosto che avere avuto un’instabilità indotta dalla droga. Entrambi i soggetti hanno percepito questo. Sono quasi certamente accurati in una certa misura.
Discussione
Questi casi, emersi nel corso di uno studio controllato alla cieca, gettano nuova luce sulla questione dell’ideazione suicida indotta dai farmaci. Finora uno degli argomenti degli scettici è stato che la depressione porta all’ideazione suicida e contro questo fondamento è difficile stabilire una connessione causale tra l’assunzione di antidepressivi e l’ideazione suicida {25}.
L’esempio della reserpina è di interesse qui. La reserpina, un farmaco psicotropo con prove RCT di efficacia antidepressiva, è stata associata a un’emergenza di ideazione suicidaria e a un certo numero di suicidi completati durante gli anni ’50, quando era ampiamente utilizzata. All’epoca, si sosteneva che doveva scatenare un disturbo depressivo. Una recente rianalisi di questi primi studi suggerisce che in realtà precipitava l’acatisia e questo ha mediato la suicidalità {26}. Di particolare interesse è il fatto che i problemi e i suicidi si sono verificati in pazienti non psichiatrici in trattamento con reserpina per l’ipertensione, consentendo una forte affermazione di causalità.
In un recente studio su volontari sani con randomizzazione a Droperidolo, lorazepam e placebo, abbiamo anche assistito all’emergere di una suicidalità che sembrava essere legata all’agitazione o all’acatisia {27}. Questo studio antidepressivo fornisce un sostegno alla tesi che gli psicofarmaci in certe circostanze possono indurre una suicidalità che altrimenti non si sarebbe verificata.
Bibliografia
Vedi l’articolo orginale a questo link
