2004 E. Jane Garland
Si analizzano gli effetti prodotti da antidepressivi sui bambini e sugli adolescenti comparandoli con placebo.
Autori: E. Jane Garland
Università/laboratorio: Clinical Professor, Psychiatry, Clinical Head, Mood and Anxiety Disorders Clinic British Columbia’s Children’s Hospital, University of British Columbia, Vancouver BC.
Abstract: La depressione nell’infanzia e nell’adolescenza è un problema difficile per chi ne è affetto, i loro genitori ed i loro medici. Prima di raggiungere l’età di 18 anni, circa 1 giovane su 5 avrà un episodio di disordine depressivo maggiore, una malattia che è caratterizzata da un alto tasso di ricorrenza, da un danno psicosociale persistente e da un rischio aumentato di suicidio. Delusi dall’inefficacia e dalla tossicità potenziale degli antidepressivi triciclici, i medici hanno accolto favorevolmente le linee guida pratiche della fine degli anni 90 che indicavano i nuovi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) essere efficaci e meglio tollerati. Il tasso di prescrizione per gli antidepressivi, specialmente gli SSRI, nei giovani è aumentato costantemente nella decade passata.
Alla luce dei risultati di parecchie vaste e controllate ricerche randomizzate, nel 2003 le agenzie regolatrici nel Regno Unito, negli Stati Uniti ed in Canada hanno dichiarato che la paroxetina era controindicata nel trattamento di disordine depressivo maggiore in pazienti sotto i 18 anni. Si é scoperto che la paroxetina era inefficace e da associare con il doppio di tasso del suicidalità e aggressività ha confrontato con il placebo. Poi, 3 prove di terapia con venlafaxina per la depressione pediatrica hanno evidenziato che anche questo SSRI era inefficace e associato con il doppio del tasso del suicidalità e d’ostilità in comparazione al placebo. Un avviso generico fu allora fornito in merito all’aumentato rischio di suicidio nell’uso pediatrico di tutti gli SSRI. È importante riconoscere che la terapia con SSRI per i giovani con la depressione è caratterizzata dall’alta risposta al placebo. Da alcuni studi pubblicati nella metà degli anni 90 non si è dimostrata l’efficacia degli antidepressivi triciclici o della fluoxetina confrontati con il placebo nella depressione dell’infanzia e dell’adolescenza. Le ditte farmaceutiche, verso la fine degli anni 90, hanno intrapreso prove cliniche più ampie con la speranza che il potere di una statistica più vasta, la selezione attenta del paziente, dosi più alte e una durata più lunga del trattamento (8-10 settimane) avrebbero dato risultati più favorevoli. Le poche prove pubblicate fino ad ora mostrano effetti minimi che, da un punto di vista clinico, sono insignificanti.
La Fluoxetina è l’unico antidepressivo che ha ricevuto l’approvazione formale per i bambini, ma la prova clinica dell’efficacia di questo farmaco nelle 2 prove pubblicate è debole. Nella prova clinica che ha mostrato i risultati più significativi, i pazienti sono stati selezionati con attenzione per ridurre quelli che rispondevano al placebo nel periodo di tre settimane d’osservazione per la linea di base, seguito da una prova clinica di una settimana di prova placebo per rimuovere i pazienti che migliorano rapidamente con il supporto dell’attenzione o placebo, e con l’esclusione di quelli a rischio di disordine bipolare. La Fluoxetina ha mostrato un effetto sulle misure selezionate di miglioramento clinicamente-stimate di depressione, ma non c’era aumento nei tassi della remissione o di guarigione e nessuna differenza nell’auto-valutazione dei pazienti della depressione, il parents’ ratings, global psychiatric symptoms or global functioning. Come descritto in un’analisi statistica indipendente delle prove della fluoxetina, questa prova clinica ha fallito riguardo ad entrambe le predeterminate misure primarie d’esito. In assenza di disordine d’ansia, non c’era superiorità del farmaco sul placebo.
In aggiunta alla loro debolezze o inesistente evidenza d’efficacia, gli SSRI possono avere effetti avversi seri nei bambini. Anche se i tassi d’ideazione suicida e tentativi di suicidio sono bassi nelle prove cliniche degli SSRI riviste dalle agenzie regolatrici (2%-5%), osservazioni sulle prove cliniche ed i rapporti di casi indicano che fino a 25% dei bambini trattati con SSRI per qualsiasi disordine avvertirà altri effetti avversi psichiatrici compreso agitazione, irritabilità e disinibizione del comportamento. La paroxetina produce negli adolescenti “seri” effetti avversi psichiatrici, di cui il più comune è stato eufemisticamente descritto come “labilità emotiva”, più avanti definita come gesti/ideazioni suicidali; problemi di condotta o ostilità, per esempio, “aggressività…”. Tali risposte hanno condotto il 7.5% dei pazienti ambulatoriali partecipanti a cui fu prescritta la paroxetina, che inizialmente erano solo leggermente depressi, ad essere ricoverati in ospedale, mentre nessuno del gruppo placebo ha richiesto il ricovero ospedaliero. Gli autori hanno accantonato questo risultato dichiarando che questi effetti avversi psichiatrici non erano stati attribuiti al farmaco – nonostante il fatto che numerosi rapporti d’agitazione e di comportamento suicidiale in giovani curati con SSRI si fossero accumulati dagli anni 90.
Il fatto che i ricercatori hanno minimizzato questi eventi avversi, sottolinea le preoccupazioni circa i complessi conflitti d’interesse che possono influire sulla conduzione, analisi e illustrazione delle prove cliniche. La prova clinica sulla sertralina, a cui la nostra località ha partecipato, non ha incluso una lista di controllo degli effetti collaterali nel protocollo, tuttavia il farmaco è stato descritto come ben tollerato. Con soltanto 1 paziente su 10 che risponde al farmaco, quasi 1 su 10 lo ha interrotto a causa di un effetto avverso serio. Tali effetti includevano la suicidalità, la cui occorrenza raddoppiò nel gruppo di trattamento confrontato con il placebo.
L’alta risposta placebo degli SSRI può rinforzare la prescrizione medica, ed è stato difficile per molti medici accettare che gli SSRI possono essere inefficaci. Un fattore complicante è che il vasto pubblico ora ha accettato il modello della depressione come squilibrio chimico perciò il farmaco è il trattamento di scelta ed i medici possono avvertire la pressione a prescrivere. La realtà deludente è che i farmaci antidepressivi hanno minima o nessun’efficacia sulla depressione infantile oltre l’effetto placebo. Sembrano essere più efficaci nei disordini d’ansia e nel disordine ossessivo-compulsivo, ma ci sono anche prove negative non pubblicate per queste indicazioni.
Dopo un periodo d’osservazione attenta e una prova di terapie non farmacologiche, i bambini con la depressione persistente e severa o i disordini comorbile d’ansia possono avere bisogno di essere trattati con i farmaci. In questa situazione i medici potrebbero scegliere un SSRI che è stato approvato per l’uso nei bambini e negli adolescenti, quali la fluoxetina per la depressione o la sertralina per disordine ossessivo-compulsivo. I medici devono essere attenti al fatto che gli effetti avversi psichiatrici degli SSRI coincidono con le manifestazioni della depressione in se; senza questa comprensione, i medici possono fare l’errore di aumentare piuttosto che diminuire la dose di SSRI dei bambini che avvertono questi effetti avversi, o inutilmente prescrivere aggiuntivi stabilizzatori d’umore e neurolettici atipici. D’altra parte, se lo SSRI è interrotto, la valutazione può ulteriormente essere complicata dagli effetti emozionali e comportamentali dovuti alla sospensione del farmaco. I medici dovrebbero informare i pazienti giovani ed i loro genitori che il farmaco non curerà la depressione, ma potrebbero migliorare alcuni sintomi depressivi. Le famiglie devono anche essere informate che gli effetti avversi psichiatrici o comportamentali sono altrettanto probabili quanto gli effetti antidepressivi.
È chiaro che i nostri sforzi per stabilire una base scientifica per il trattamento della depressione infantile sono seriamente compromessi sia dalla ricerca non pubblicata che dall’accettazione non critica dei dati pubblicati.
Fortunatamente, le agenzie regolatrici del farmaco ora ci stanno forzando a vedere l’evidenza. Alla fine dell’anno, l’agenzia regolatrice britannica, Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, dichiarò come inaccettabile il profilo rischio-beneficio per tutti gli antidepressivi tranne la fluoxetina, per il trattamento dei disordini depressivi maggiori nei bambini sotto i 18 anni. Le linee guida professionali devono essere riscritte per riflettere un’analisi critica dell’intero corpo delle evidenze cliniche, sia pubblicata che non pubblicata.
Pubblicazione: CMAJ • February 17, 2004; 170 (4)
Riferimenti: http://www.cmaj.ca/cgi/content/full/170/4/489
