La sicurezza, la tollerabilità e i rischi associati all’uso di farmaci antidepressivi di nuova generazione: una revisione critica della letteratura

Astratto

I farmaci antidepressivi (AD) di nuova generazione sono ampiamente utilizzati come prima linea di trattamento per i disturbi depressivi maggiori e sono considerati più sicuri degli agenti triciclici. In questa revisione critica, abbiamo valutato la letteratura su eventi avversi, tollerabilità e sicurezza di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, inibitori della ricaptazione della serotonina e noradrenalina, bupropione, mirtazapina, trazodone, agomelatina, vilazodone, levomilnacipran e vortioxetina.

Diversi effetti collaterali sono transitori e possono scomparire dopo alcune settimane dall’inizio del trattamento, ma eventi avversi potenzialmente gravi possono persistere o verificarsi in seguito. Comprendono sintomi gastrointestinali (nausea, diarrea, sanguinamento gastrico, dispepsia), epatotossicità, aumento di peso e anomalie metaboliche, disturbi cardiovascolari (frequenza cardiaca, prolungamento dell’intervallo QT, ipertensione, ipotensione ortostatica), sintomi genitourinari (ritenzione urinaria, incontinenza), disfunzione sessuale, iponatriemia, osteoporosi e rischio di fratture, sanguinamento, disturbi del sistema nervoso centrale (abbassamento della soglia convulsiva, effetti collaterali extrapiramidali, disturbi cognitivi), sudorazione, disturbi del sonno, disturbi affettivi disturbi (apatia, interruttori, effetti paradossali), manifestazioni oftalmiche (glaucoma, cataratta) e iperprolattinemia.

A volte, tali eventi avversi possono persistere dopo l’interruzione del farmaco, determinando una comorbidità iatrogena. Altre aree di preoccupazione riguardano il suicidio, la sicurezza in caso di sovradosaggio, le sindromi da sospensione, i rischi durante la gravidanza e l’allattamento al seno, nonché il rischio di tumori maligni. Pertanto, la selezione razionale degli AD dovrebbe considerare i potenziali benefici e rischi, probabilità di risposta all’opzione terapeutica e vulnerabilità agli eventi avversi. I risultati di questa revisione dovrebbero avvisare il medico di rivedere attentamente l’adeguatezza della prescrizione di AD su base individuale e di considerare trattamenti alternativi se disponibili.

Introduzione

Il disturbo depressivo maggiore (MDD) è stato sempre più riconosciuto come uno dei principali problemi di salute pubblica globale a causa del significativo impatto complessivo sulla mortalità e morbilità, nonché degli elevati costi economici e umani ad esso connessi [ 1 ]. L’OMS prevede che la MDD diventerà la seconda causa di disabilità nel mondo entro il 2030 [ 2 ]. Inoltre, una stima indica che gli antidepressivi sono stati i farmaci più frequentemente prescritti assunti da individui di età compresa tra i 18 e i 44 anni tra il 2005 e il 2008 negli Stati Uniti e sono stati i terzi più comuni tra tutte le età [ 3 ].

La depressione è una malattia cronica e ricorrente che può richiedere un trattamento per tutta la vita con modalità diverse. Prove convincenti indicano che una percentuale significativa di pazienti con MDD rimane trattata in modo inadeguato, specialmente nelle strutture di assistenza primaria [ 4 , 5 ]. La non adesione e l’interruzione prematura del trattamento sono fattori importanti che possono contribuire in modo significativo a risultati non ottimali [ 6 ]. Gli effetti avversi associati all’uso di farmaci antidepressivi (AD) sono alcuni dei fattori più comuni responsabili della non aderenza e dell’interruzione del trattamento [ 7 , 8 ]. Gli studi hanno dimostrato che fino al 43% dei pazienti con MDD può interrompere l’assunzione di antidepressivi a causa di effetti avversi emergenti dal trattamento. [ 9 ]

L’introduzione degli antidepressivi triciclici (TCA) e degli inibitori delle monoamino ossidasi negli anni ’50 ha rivoluzionato il trattamento della MDD. Da allora è proseguita la ricerca di AD più selettivi e possibilmente meglio tollerati. Questo movimento di sviluppo razionale del farmaco ha dato vita agli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). Gli anni successivi hanno visto gli SSRI diventare i farmaci di prima linea per il trattamento della MDD, tra molte altre indicazioni [ 10].

Dopo il successo commerciale degli SSRI, molti antidepressivi di nuova generazione hanno ottenuto l’approvazione come trattamenti per la MDD, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (ad es. venlafaxina, desvenlafaxina e duloxetina), bupropione (un inibitore della ricaptazione della noradrenalina e della dopamina), mirtazapina ( noradrenalina e antagonista selettivo della serotonina) e trazodone (antagonista della serotonina e inibitore della ricaptazione).

Ad eccezione dell’agomelatina (agonista del recettore della melatonina con proprietà antagoniste del recettore 5-HT _2C ), tutti gli altri agenti agiscono principalmente attraverso la modulazione della neurotrasmissione monoaminergica [ 11 , 12 ]. I suddetti farmaci insieme agli SSRI sono i cosiddetti antidepressivi di nuova generazione [ 13]. Più recentemente, negli ultimi 4 anni, la Food and Drugs Administration (FDA) statunitense ha approvato tre ulteriori antidepressivi per il trattamento della MDD, vale a dire vilazodone, levomilnacipran e vortioxetina [ 14 ].

Nel corso degli anni, c’è stato uno sforzo costante per sviluppare AD più efficaci con migliori profili di sicurezza e tollerabilità. Non ci sono prove inequivocabili a sostegno di differenze clinicamente significative in termini di efficacia e tollerabilità tra i vari nuovi agenti antidepressivi e controversie rimangono in letteratura [ 15 , 16 , 17 , 18 , 19 ]. Inoltre, in una meta-analisi che includeva 102 studi, non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nell’efficacia degli SSRI e dei TCA [ 10 ].

Le differenze di tollerabilità tra TCA e SSRI sembrano essere modeste [ 10 , 20 , 21 , 22 ,23 ]. Inoltre, in letteratura sono state sollevate preoccupazioni sulla sicurezza e sulla tollerabilità relative all’uso a lungo termine di antidepressivi di nuova generazione [ 24 , 25 ]. Qui esaminiamo criticamente gli effetti collaterali associati all’uso a lungo termine di antidepressivi di nuova generazione. In questa recensione, valutiamo un’ampia gamma di effetti indesiderati (tabella 1 ), sebbene alcune rare reazioni avverse emergenti dal trattamento (per lo più descritte in casi clinici aneddotici) non vengano discusse a causa dei limiti di spazio.

È stata condotta una ricerca nel database PubMed/MEDLINE con il termine di ricerca “agenti antidepressivi” [Mesh] incrociato con “effetti collaterali correlati ai farmaci e reazioni avverse” [Mesh] O “effetto collaterale specifico” (cioè una ricerca mirata separata per ciascun effetto collaterale elencato nella tabella 1 è stato anche condotto) dall’inizio fino al 2 aprile 2016. Per questa revisione completa abbiamo preso in considerazione l’inclusione di studi osservazionali su larga scala e studi randomizzati controllati (RCT), nonché revisioni precedenti, revisioni sistematiche e meta-analisi, mentre serie di casi e casi clinici sono stati inclusi se non erano disponibili prove di livello superiore. In questa recensione, ci concentriamo principalmente sui dati derivati da popolazioni con MDD.

Tabella 1

Principali eventi avversi legati all’uso di AD di nuova generazione

Gastrointestinale

La serotonina svolge un ruolo importante nella regolazione motoria e sensoriale del tratto gastrointestinale (GI) [26]. È ormai accertato che i farmaci con effetti sui recettori della serotonina o sui livelli di serotonina possono influenzare la motilità gastrica [27]. Allo stesso modo, gli agenti serotoninergici che agiscono sui recettori 5-HT ₃ centrali possono causare nausea e vomito [28]. Alcuni degli effetti collaterali più frequentemente riportati associati all’uso di SSRI e inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) includono nausea, diarrea, dispepsia, sanguinamento gastrointestinale e dolore addominale.

Circa la metà di tutti i pazienti che hanno iniziato con questi agenti manifestano effetti collaterali gastrointestinali principalmente nei primi giorni/settimane dopo l’inizio del trattamento [29 ,30]. L’uso di SSRI a breve termine (7-28 giorni) è significativamente associato al sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore, suggerendo che le stesse precauzioni utilizzate con i farmaci antinfiammatori non steroidei e l’aspirina sono appropriate [31]. Alcuni studi hanno riscontrato che nausea e vomito sono uno dei motivi più comuni per l’interruzione del trattamento [32 , 33]. Tra gli SSRI, la fluvoxamina era associata al più alto tasso di effetti collaterali gastrointestinali, mentre escitalopram aveva meno probabilità di causare effetti collaterali gastrointestinali [34].

La maggior parte di questi risultati sono stati derivati da studi osservazionali e da serie di casi presentati alle autorità di regolamentazione. Pertanto, i tassi di incidenza comparativa della nausea tra i diversi agenti antidepressivi rimangono delucidati in modo incompleto. Una meta-analisi delle reazioni avverse riportate durante gli studi clinici ha indicato che rispetto agli SSRI e alla duloxetina, l’uso di venlafaxina era associato a tassi più elevati di nausea e vomito, mentre la sertralina sembrava essere associata a una maggiore incidenza di diarrea rispetto ad altri SSRI e venlafaxina [35].

Le formulazioni a rilascio prolungato di venlafaxina e paroxetina possono essere associate a tassi di nausea inferiori rispetto alle loro formulazioni a rilascio immediato [36]. Tuttavia, una recente meta-analisi non ha riscontrato differenze significative nel tasso di eventi avversi (inclusa la nausea) tra la venlafaxina a rilascio immediato e quella a rilascio prolungato [37]. I dati per gli agenti antidepressivi approvati più di recente (cioè vortioxetina, vilazodone e levomilnacipran) rimangono limitati. Tuttavia, analogamente ad altri agenti antidepressivi, la nausea è stato uno degli effetti collaterali più frequentemente riportati [38 , 39 , 40].

Epatotossicità e reazioni di ipersensibilità

L’incidenza della tossicità epatica indotta da farmaci tra i pazienti che assumono SSRI e SNRI varia dallo 0,5 all’1% e questo rischio sembra essere più elevato tra i pazienti esposti a nefazodone, bupropione, agomelatina e duloxetina [41]. L’aumento dei livelli di alanina aminotransferasi al di sopra di 3 volte il limite normale superiore fornisce un’indicazione (cioè una “bandiera rossa”) di danno epatico clinicamente significativo (DILI) [41].

La tossicità epatica può verificarsi da pochi giorni a circa 6 mesi dopo l’inizio del trattamento con antidepressivi. È interessante notare che i sintomi della tossicità epatica e le manifestazioni neurovegetative della MDD, inclusi affaticamento e perdita di appetito, possono sovrapporsi. Il danno epatico indotto da antidepressivi è generalmente dose-dipendente, con dosi più elevate che hanno maggiori probabilità di causare danno epatico.[42].

Inoltre, la polifarmacia, specialmente con la somministrazione concomitante di più composti metabolizzati dagli stessi isoenzimi del CYP450, è un importante fattore di rischio per DILI. Ad esempio, l’uso concomitante di duloxetina più trazodone, duloxetina più fluoxetina, duloxetina più mirtazapina e venlafaxina più trazodone è stato associato a grave danno epatico [per una rassegna, vedere [ 41 ].

Due meccanismi principali possono essere coinvolti nella tossicità epatica indotta da antidepressivi, vale a dire una componente metabolica e/o una via immuno-allergica. Una sindrome da ipersensibilità con febbre ed eruzione cutanea come manifestazioni cliniche, così come con autoanticorpi ed eosinofilia e un breve periodo di latenza (1-6 settimane) indicano un meccanismo fisiopatologico prevalentemente immunoallergico [43], mentre una sindrome da mancanza di ipersensibilità e un il periodo di latenza (cioè da 1 mese a 1 anno) indica un meccanismo metabolico idiosincratico [44].

Citalopram ed escitalopram sono stati considerati i più sicuri tra gli SSRI rispetto al potenziale danno epatico [41]. D’altra parte, il rischio di tossicità epatica per il nefazodone era così alto che è stato successivamente ritirato dal mercato [45]. Una recente revisione sistematica ha rilevato che l’incidenza di danno epatico indotto da agomelatina era del 4,6% e il rischio di danno epatico sembrava essere dose dipendente [46]. Casi di tossicità epatica pericolosa per la vita, in alcuni casi che richiedono un trapianto di fegato, sono stati descritti in letteratura per nefazodone, duloxetina, venlafaxina e agomelatina. [41].

Pertanto, i medici dovrebbero monitorare regolarmente la funzionalità epatica durante il trattamento dei pazienti con antidepressivi, in particolare se usano agomelatina e duloxetina. I test di funzionalità epatica al basale devono essere testati prima dell’inizio del trattamento e successivamente dopo incrementi della dose. Particolare attenzione deve essere prestata nel trattamento di pazienti con malattia epatica preesistente e, se possibile, in questi pazienti devono essere utilizzati farmaci con bassa tossicità epatica (ad esempio citalopram ed escitalopram) [41].

Possono verificarsi anche reazioni cutanee avverse al farmaco tra gli individui che usano SSRI; l’evidenza di queste reazioni cutanee avverse proviene da studi di coorte prospettici e retrospettivi [47].

Più comunemente, gli SSRI sono stati associati a petecchie ed ecchimosi, che si verificano secondariamente agli effetti degli SSRI sull’aggregazione piastrinica [48]. Alcuni individui possono sviluppare reazioni cutanee sul viso, collo e dorso delle mani secondarie a un’eccessiva esposizione alla luce solare [47 , 48]. L’uso a lungo termine degli SSRI può essere collegato all’iperpigmentazione di capelli, pelle e unghie [47]. Un altro effetto avverso è l’alopecia che si osserva più comunemente con l’uso della fluvoxamina [47 , 49]. Inoltre, gli SNRI non sono stati associati a reazioni avverse cutanee maggiori a parte l’iperidrosi, che è discussa di seguito [47]. Infine, l’uso della mirtazapina è stato associato a rash, acne, dermatite esfoliativa e alopecia [47].

Aumento di peso e disturbi metabolici

L’aumento di peso durante la terapia antidepressiva può verificarsi sia durante la fase acuta che durante la fase di mantenimento del trattamento [50]. Inoltre, l’aumento di peso può essere un segno di miglioramento o addirittura un sintomo residuo di depressione atipica [50]. Nonostante la complessità dello scenario clinico, prove convincenti indicano che l’uso della maggior parte degli antidepressivi può aumentare il peso in una percentuale significativa di pazienti [51].

L’interazione di diversi meccanismi può contribuire all’aumento di peso indotto dagli antidepressivi, inclusi ma non limitati a: (i) l’azione su specifici neurorecettori (ad es. antagonismo ai recettori H1 istaminergici e serotonina 5-HT_2Crecettori); (ii) una diminuzione del dispendio calorico dovuto agli effetti sedativi di alcuni antidepressivi; (iii) un cambiamento nelle preferenze alimentari e (iv) secchezza delle fauci/gola può portare a un aumento dell’assunzione di bevande caloriche [50 , 52]. Recentemente, è stato suggerito che un aumento dell’esposizione agli antidepressivi attraverso una moltitudine di meccanismi può essere una forza trainante per la pandemia di obesità [53].

Nonostante il fatto che l’uso di SSRI sia stato associato alla perdita di peso durante il trattamento acuto, diversi studi hanno indicato che l’uso a lungo termine (più di 6 mesi) è associato all’aumento di peso [53]. Inoltre, l’evidenza indica che la paroxetina potrebbe essere il peggior SSRI quando si tratta di aumento di peso [51 , 52]. Inoltre, uno studio prospettico basato sulla popolazione indica che l’uso di AD può essere associato a un rischio più elevato di obesità [54]; è possibile che il modello oppositivo di tolleranza si applichi anche all’emergere di un aumento di peso dopo un trattamento a lungo termine con AD [55]. Secondo questo modello, il trattamento farmacologico continuato può reclutare processi che si oppongono agli effetti acuti iniziali [55].

La mirtazapina è l’antidepressivo di nuova generazione più costantemente associato a un aumento di peso significativo nelle fasi iniziali del trattamento [51]. Alcuni studi hanno mostrato una paradossale riduzione dell’aumento di peso a dosi comprese tra 75 e 90 mg e oltre [56]. A differenza della mirtazapina, l’uso del bupropione può favorire la perdita di peso in un sottogruppo di pazienti che possono perdere fino al 12,9% del loro peso corporeo dopo 24 settimane di trattamento [57]. Inoltre, nonostante le sue somiglianze strutturali con la sibutramina, un significativo cambiamento di peso non è stato associato all’uso della venlafaxina [58]. Le prove limitate fino ad oggi suggeriscono che vortioxetina e vilazodone non promuovono un aumento di peso significativo nei pazienti con MDD [59 ,60].

Alcuni antidepressivi che possono promuovere l’aumento di peso (ad es. TCA e mirtazapina) possono anche avere un impatto sui parametri lipidici sierici, mentre un effetto diretto indipendente dal peso sul colesterolo sierico non è stato riportato in modo coerente [61 , 62]. L’associazione tra uso di antidepressivi e diabete mellito (DM) incidente rimane inconcludente [62]. Alcuni rapporti indicano un rischio più elevato di DM [63 , 64 , 65] mentre altri no [66 , 67]; tuttavia, una recente revisione sistematica e una meta-analisi hanno rilevato che gli antidepressivi (principalmente SSRI e TCA) aumentano il rischio di DM (OR = 1,5, IC 95% 1,08-2,10; HR = 1,19, IC 95% 1,08-1,32) [68]. Poiché gli studi inclusi erano osservazionali, questa associazione potrebbe non essere causale [69].

Cardiovascolare

Un consistente corpus di prove indica che il profilo di sicurezza cardiovascolare degli antidepressivi di nuova generazione è significativamente migliorato rispetto ai TCA, con un grado inferiore di effetti collaterali anticolinergici insieme a una migliore sicurezza nel contesto di sovradosaggio acuto. La maggior parte degli SSRI è stata associata a una riduzione della frequenza cardiaca basale [70 , 71 , 72], anche se un recente ampio studio ha riscontrato il contrario (un aumento della frequenza cardiaca associato all’uso di SSRI) [73]. Al contrario, l’uso di SNRI (es. venlafaxina e duloxetina) è stato associato ad un aumento della frequenza cardiaca basale [25 , 74].

Inoltre, SSRI e SNRI possono promuovere una diminuzione della variabilità della frequenza cardiaca (HRV) [73 , 75]. Sebbene l’impatto degli effetti degli antidepressivi sull’HRV rimanga da stabilire, i dati indicano che un HRV inferiore è un predittore significativo di eventi cardiovascolari incidenti [76]. Il levomilnacipran (forse in conseguenza dei suoi effetti noradrenergici) promuove incrementi della frequenza cardiaca basale, mentre mancano dati adeguati sugli effetti cardiovascolari legati all’uso di vilazodone e vortioxetina [40 , 77].

Anche gli effetti degli SSRI sul prolungamento dell’intervallo QT sono emersi come una significativa fonte di preoccupazione [78]. L’intervallo QT è definito come il periodo trascorso tra l’inizio di un’onda Q e la fine di un’onda T nell’elettrocardiogramma. L’intervallo QT può variare con la frequenza cardiaca e si riduce all’aumentare della frequenza cardiaca. Il QTc si riferisce all’intervallo QT corretto (cioè dopo l’adeguamento alla frequenza cardiaca basale). Tra gli SSRI, il citalopram può causare un aumento clinicamente significativo dell’intervallo QTc ed è stato anche associato a casi di torsione di punta [79].

Alcuni case report hanno suggerito un’associazione per cui l’uso di fluoxetina e sertralina può portare a un prolungamento dell’intervallo QTc in individui con fattori di rischio preesistenti per il prolungamento dell’intervallo QTc. La paroxetina può essere considerata l’SSRI meno probabile che causi un prolungamento dell’intervallo QTc [79]. Una recente meta-analisi ha anche confermato che tra gli SSRI, il citalopram sembra essere l’agente più significativamente associato al prolungamento dell’intervallo QTc [80].

L’uso di venlafaxina è stato associato ad aumenti clinicamente significativi della pressione arteriosa diastolica fino a 15 mmHg rispetto al basale. Questo rischio era inferiore tra gli individui che ricevevano dosi inferiori a 200 mg al giorno [25 , 81]. La duloxetina può anche aumentare la pressione sanguigna [82] e il levomilnacipran può aumentare sia la pressione sistolica che diastolica, sebbene l’entità dell’effetto sembri essere piccola e il suo significato clinico deve ancora essere determinato [38]. Gli SNRI non sono stati costantemente associati a difetti di conduzione cardiaca o aritmie clinicamente significativi [25].

Gli studi che indagano il rischio di ipotensione ortostatica secondaria all’uso di AD hanno utilizzato diverse definizioni di ipotensione ortostatica che vanno dai sintomi clinici di vertigini posturali a variazioni posturali predefinite della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca. È ben noto che i TCA possono causare ipotensione ortostatica a causa della loro ben nota attività antagonista del recettore _α1 – adrenergico [83 , 84]. I principali meccanismi associati all’ipotensione ortostatica indotta da SSRI rimangono sconosciuti. L’ipotensione posturale associata all’uso di SSRI è più comunemente osservata nelle popolazioni anziane [83].

La paroxetina sembra essere l’SSRI più frequentemente associato all’ipotensione ortostatica, almeno in parte a causa dei suoi effetti anticolinergici [85]. Questo aumento dell’effetto anticolinergico può aiutare a spiegare l’aumento del rischio di ipotensione ortostatica soprattutto negli anziani [86]. Allo stesso modo, l’uso di fluoxetina è stato anche associato a un’aumentata incidenza di ipotensione ortostatica tra gli anziani [87]. Tra gli SNRI, alcuni studi suggeriscono che la venlafaxina può causare ipotensione ortostatica in più del 50% dei pazienti di età superiore ai 60 anni, molto probabilmente secondaria alla sua forte azione noradrenergica [88]. Sebbene non ci siano stati studi formali, alcuni casi clinici suggeriscono un rischio di ipotensione ortostatica anche per i pazienti a cui è stata prescritta duloxetina [85]. Inoltre, la mirtazapina può causare ipotensione ortostatica fino al 7% dei pazienti [89].

Genito-urinario

La ritenzione urinaria secondaria all’uso di SSRI sembra essere un evento piuttosto raro ed è supportata solo da casi clinici [90]. Nella maggior parte dei casi, gli SSRI sono stati implicati solo se usati in combinazione con benzodiazepine e/o antipsicotici. Questi casi clinici hanno riguardato in particolare la fluvoxamina, mentre un minor numero di studi ha implicato la fluoxetina [90]. Gli SSRI possono causare ritenzione urinaria agendo sulle vie centrali della minzione. La serotonina può aumentare il deflusso simpatico centrale portando all’accumulo urinario e allo stesso tempo inibisce il flusso parasimpatico, che colpisce lo svuotamento [91].

D’altra parte, gli SNRI possono causare ritenzione urinaria attraverso azioni su α ₁-adrenorecettori. Ci sono stati casi clinici che hanno dimostrato che l’uso di venlafaxina e reboxetina ha portato a casi di ritenzione urinaria [25]. Ci sono stati anche alcuni rapporti che suggeriscono che la venlafaxina può anche causare incontinenza urinaria. Anche se l’esatto meccanismo sottostante è sconosciuto, l’azione della venlafaxina sui recettori 5-HT ₄ sembra causare incontinenza [92]. Allo stesso modo, la duloxetina sembra essere associata sia alla ritenzione urinaria che all’esitazione [25].

Un ampio studio retrospettivo ha rilevato che il rischio relativo di incontinenza associato all’uso di SSRI era di circa 1,61, con la sertralina che presentava il rischio relativo più elevato. Tuttavia, restano da stabilire le inferenze causali che collegano gli SSRI e l’incontinenza urinaria [93]. È interessante notare che la maggior parte dei casi che hanno riportato incontinenza urinaria o ritenzione correlata all’uso di SSRI o SNRI hanno coinvolto individui che stavano assumendo un’ampia varietà di farmaci, che potrebbero aver contribuito all’incontinenza o alla ritenzione segnalata.

Disfunzione sessuale

La prevalenza della disfunzione sessuale è considerevolmente più alta tra gli individui con MDD rispetto alla popolazione generale. Ad esempio, è stato riportato che la perdita della libido colpisce il 25-75% dei pazienti con MDD e la sua prevalenza può essere correlata alla gravità dei sintomi depressivi [94], mentre una diminuzione del desiderio e dell’eccitazione può interessare più del 50% dei pazienti che hanno ricevuto una diagnosi di MDD [95].

Inoltre, un numero significativo di dati mostra che gli antidepressivi possono influenzare in modo differenziale la funzione sessuale in molteplici aspetti, portando a riduzioni della libido, disfunzione dell’eccitazione (erezione nei maschi e lubrificazione vaginale nelle femmine) e disfunzioni dell’orgasmo [95, 96].

Questi effetti collaterali sono alcuni degli effetti avversi meno segnalati associati all’uso di antidepressivi e un numero crescente di prove indica che i medici dovrebbero monitorare attivamente tali effetti collaterali. L’uso di strumenti convalidati per valutare la disfunzione sessuale sembra migliorare l’identificazione e la quantificazione di questi eventi avversi [97]. Queste reazioni avverse sono un importante contributo all’interruzione del trattamento e alla mancanza di aderenza [98, 99].

Diversi meccanismi possono contribuire alla disfunzione sessuale indotta da antidepressivi, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, fattori psicosociali e malattie mediche concomitanti, nonché l’uso di altri farmaci che possono influenzare la funzione sessuale [95]. Secondo un’ipotesi, l’azione serotoninergica di SSRI e SNRI riduce la trasmissione dopaminergica nell’area mesolimbica, che a sua volta è nota per regolare l’orgasmo e il desiderio sessuale [100].

La prevalenza degli effetti collaterali sessuali può raggiungere il 50-70% tra gli individui che assumono SSRI. Questi effetti sono ridotti o assenti tra gli individui che assumono farmaci con un effetto predominante sulla ricaptazione della dopamina o della noradrenalina (es. bupropione). Tutti gli SSRI insieme agli SNRI hanno dimostrato di avere effetti collaterali sessuali significativi. Ci sono piccole variazioni individuali tra questi farmaci ma, secondo una recente meta-analisi di rete, queste differenze non erano statisticamente significative [101].

Il bupropione sembra avere un profilo di tollerabilità favorevole per quanto riguarda gli effetti collaterali sessuali [102]. In effetti, si è affermato come il farmaco di scelta per i pazienti che hanno avuto effetti collaterali sessuali da altri antidepressivi [103]. Inoltre, la mirtazapina e l’agomelatina sono state associate a minori rischi di effetti collaterali sessuali [104]. Dati preliminari suggeriscono che vortioxetina e vilazodone potrebbero avere qualche vantaggio rispetto agli SSRI per quanto riguarda gli effetti collaterali sessuali [59, 60, 105].

Durante il corso della terapia antidepressiva, i medici dovrebbero monitorare continuamente la possibilità di effetti collaterali sessuali. Diverse strategie sono state studiate per la gestione della disfunzione sessuale associata agli antidepressivi [per una rassegna, vedere [106]. Ad esempio, i medici possono tentare di passare a un antidepressivo con un tasso più basso di disfunzione sessuale. Inoltre, gli agenti antidepressivi triciclici sono stati a lungo implicati nell’emergere di effetti collaterali sessuali. Clomipramina, imipramina e amitryptiline sono particolarmente fastidiose, mentre la nortriptilina può esserlo meno [107, 108].

Alcuni antidoti (es. bupropione) sono stati proposti come strategie efficaci per un sottogruppo di pazienti [109]. L’uso di inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (ad es. sildenafil, tadalafil e vardenafil) può anche alleviare la disfunzione erettile indotta da antidepressivi [106]. Infine, vale la pena ricordare che per un piccolo gruppo di pazienti la disfunzione sessuale può persistere dopo l’interruzione del trattamento o essere un fenomeno transitorio durante il trattamento con AD [110].

Iponatremia

La maggior parte delle prove che indicano un aumento del rischio di iponatriemia con l’uso di farmaci antidepressivi si basa su più case report e alcuni studi osservazionali. Gli SSRI e la venlafaxina sembrano essere gli antidepressivi più comunemente associati all’iponatriemia [111]. Tra gli SSRI, l’incidenza dell’iponatriemia varia in base alla definizione di iponatriemia utilizzata. Per gli studi che hanno definito l’iponatriemia come livelli sierici di sodio <135 mmol/l, l’incidenza variava dal 9 al 40%. L’incidenza è diminuita allo 0,06-2,6% quando l’iponatriemia è stata definita come livelli sierici di sodio <130 mmol/l [111].

Non ci sono state differenze consistenti nell’incidenza di iponatriemia tra i diversi membri di SSRI, ma i dati disponibili indicano che l’incidenza potrebbe essere leggermente superiore per fluoxetina, citalopram ed escitalopram, mentre i tassi di incidenza possono essere inferiori per paroxetina e sertralina [112, 113, 114] . I dati sul rischio di iponatriemia associato all’uso di SNRI sono ancora più limitati [111]. La maggior parte degli studi ha riscontrato tassi di incidenza dell’iponatriemia paragonabili a quelli riportati per gli SSRI. I dati sull’incidenza di mirtazapina e TCA sembrano essere inferiori [111].

Il rischio di iponatriemia è significativamente più alto nei pazienti anziani e tra i soggetti che assumono diuretici. I meccanismi dell’iponatriemia indotta da SSRI rimangono incompleti, ma questi agenti possono agire sia aumentando il rilascio dell’ormone antidiuretico (ADH) sia aumentando la sensibilità all’ADH determinando un quadro clinico simile alla sindrome da inappropriata secrezione di ADH [62, 111]. L’interruzione dell’antidepressivo, la restrizione dei liquidi e la diuresi sono possibili misure che possono essere adottate per trattare l’iponatriemia indotta da antidepressivi [115].

Osteoporosi e fratture

Numerosi studi e una successiva meta-analisi hanno associato la depressione con un aumentato rischio di fratture e una riduzione della densità ossea tra i pazienti [116]. Inoltre, una recente meta-analisi di 10 studi ha rilevato una significativa riduzione della densità minerale lombare e dell’anca negli adulti di età pari o superiore a 60 anni [117]. Questa riduzione della densità ossea e uno stato metabolico che favorisce il riassorbimento osseo è stata attribuita a una complessa interazione tra l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e l’infiammazione [118]. I pazienti con depressione tendono ad avere una maggiore secrezione di cortisolo e mostrano anche un aumento dei marker di infiammazione, in particolare IL-1, IL-6 e TNF-α (che a loro volta possono anche aumentare la secrezione di cortisolo) [119].

L’uso di SSRI è stato associato a una riduzione della densità minerale ossea (BMD) e a un consistente aumento del rischio di fratture [118]. Una recente meta-analisi ha rilevato che il rischio relativo di fratture associato all’uso di SSRI era 1,72 (IC 95% 1,51-1,95) e questo rischio non poteva essere spiegato dalle variazioni della BMD [120]. In uno studio caso-controllo su larga scala, tra gli SSRI, alte dosi di citalopram, fluoxetina, paroxetina e sertralina avevano un odds ratio di 1,98 (IC 95% 1,82-2,16) rispetto al rischio di fratture. La stessa analisi non ha riscontrato un aumento significativo del rischio di fratture correlato all’uso di mirtazapina, venlafaxina e reboxetina [121].

In sintesi, la MDD e l’uso di antidepressivi sono stati individualmente associati ad un aumentato rischio di fratture e ad una riduzione della BMD. Tuttavia, sulla base dei dati esistenti, sembra difficile determinare con precisione se queste osservazioni siano dovute a un’esposizione agli antidepressivi, a un risultato del processo patologico o a una combinazione di entrambi.

Sanguinamento

Tutti gli antidepressivi serotoninergici sono stati associati ad un aumentato rischio di sanguinamento [122]. Il meccanismo più probabile responsabile di queste reazioni avverse è una riduzione della ricaptazione della serotonina da parte delle piastrine, sebbene siano stati implicati anche altri meccanismi [122, 123]. Infatti, la serotonina influenza l’aggregazione piastrinica indotta da adenosina difosfato, epinefrina e collagene [124]. Tra gli SSRI, fluoxetina, paroxetina e sertralina sono stati correlati a un rischio più elevato di disfunzione piastrinica rispetto ad altri SSRI [122].

Tra gli altri antidepressivi, anche la venlafaxina e la mirtazapina sono state associate ad un aumentato rischio di sanguinamento [122]. Gli SSRI sono stati associati ad un aumentato rischio di sanguinamento durante le procedure chirurgiche [125]. Il rischio di sanguinamento sembra essere maggiore con l’uso concomitante di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) inclusa l’aspirina, una disfunzione piastrinica preesistente o un uso concomitante di eparina [124].

Un recente studio di coorte osservazionale ha indicato un aumento del rischio di emorragie intracraniche nei pazienti che usano contemporaneamente FANS e SSRI [126]. L’uso di SSRI potrebbe essere associato ad un aumentato rischio di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore [31, 127]. I rischi complessivi sono sostanzialmente più elevati tra gli individui in caso di uso concomitante di agenti antinfiammatori non steroidei [127, 128]. L’associazione tra l’uso di SNRI e il sanguinamento gastrointestinale superiore è meno convincente con risultati incoerenti tra gli studi [129, 130, 131].

Il ruolo degli inibitori della pompa protonica contro questo aumento del rischio di sanguinamento gastrointestinale quando utilizzati con SSRI non è stato stabilito con certezza [15, 130, 132, 133].

Sistema nervoso centrale

Gli AD possono abbassare la soglia convulsiva; il potenziale epilettogeno è maggiore per i TCA che per il bupropione, che è ancora controindicato per gli individui con disturbi convulsivi [134]. Nel corso degli anni molti casi clinici hanno associato sintomi extrapiramidali (EPS) con l’uso di antidepressivi. Tutti i tipi di EPS si osservano nei pazienti che assumono antidepressivi, ma l’acatisia sembra essere la presentazione più comune seguita da reazioni distoniche, movimenti parkinsoniani e discinesia tardiva [135]. L’acatisia sembra essere più comune nei pazienti più giovani rispetto agli altri sintomi di EPS [136].

Tra gli antidepressivi, gli SSRI hanno il maggior numero di segnalazioni di casi di EPS [137, 138]. I meccanismi responsabili dell’EPS possono essere correlati a livelli eccessivi di serotonina, che possono alterare i neuroni dopaminergici nelle vie nigrostriatale e tubero-infundibolare [139]. L’incidenza di EPS sembra essere più alta tra i pazienti che assumono duloxetina, seguita da sertralina, escitalopram, paroxetina, fluoxetina, bupropione e citalopram in ordine decrescente di incidenza [140].

Gli anziani e gli individui portatori dell’allele A1 del polimorfismo Taq1A del gene del recettore della dopamina D 2 (DRD2) erano a maggior rischio di sviluppare EPS con l’uso di SSRI [141]. Inoltre, alcuni casi clinici di sindrome neurolettica maligna sono stati attribuiti all’uso di antidepressivi e persino alla sospensione degli SSRI [134, 142].

L’uso diffuso degli SSRI può portare alla cosiddetta sindrome serotoninergica, che è una condizione altamente eterogenea e pericolosa per la vita caratterizzata da una triade di cambiamenti dello stato mentale, iperattività autonomica e anomalie neuromuscolari, ma non tutte queste manifestazioni sono universalmente presenti nei pazienti che presentano questo disturbo [143].

L’uso concomitante di SSRI e inibitori delle monoaminossidasi può rappresentare un rischio significativo [144], mentre la sindrome serotoninergica può verificarsi fino al 16% dei soggetti che assumono un dosaggio eccessivo di SSRI [145]. Il riconoscimento dei casi più lievi di questa sindrome può essere difficile e, sebbene la diagnosi debba essere fatta su basi cliniche, il dosaggio dei livelli urinari di serotonina può rivelarsi utile [146].

Il raggiungimento della remissione cognitiva è emerso come un nuovo obiettivo ancora insoddisfatto del trattamento dell’AD [147]. Gli antidepressivi possono avere un piccolo effetto benefico su alcuni domini cognitivi (ad es. richiamo ritardato e velocità psicomotoria) [148]. Tuttavia, l’uso di antidepressivi può anche portare a effetti collaterali cognitivi [149]. Ad esempio, in uno studio una significativa compromissione della funzione esecutiva era correlata all’uso degli SSRI [150]. Inoltre, l’uso di antidepressivi era associato a disattenzione, dimenticanza, difficoltà a trovare le parole e rallentamento mentale negli individui depressi che raggiungevano una remissione parziale o totale [151].

Il mal di testa è stato uno degli effetti collaterali più comuni associati all’uso di antidepressivi in un’ampia coorte retrospettiva di adolescenti e adulti [152]. Infine, una meta-analisi di studi osservazionali ha indicato che l’uso di SSRI potrebbe essere associato a un aumento del rischio di ictus del 40% [153]. Tuttavia, questa associazione era significativa solo nei gruppi di età più avanzata. Inoltre, un recente studio di coorte condotto in strutture di assistenza primaria nel Regno Unito non ha confermato questa associazione [154].

Sudorazione

La sudorazione è un meccanismo compensatorio utilizzato dal corpo per mantenere la sua temperatura all’interno di un intervallo fisiologico. La sudorazione eccessiva è un effetto collaterale scomodo e spesso imbarazzante dei farmaci antidepressivi. L’azione dei TCA sui recettori muscarinici può portare a sudorazione eccessiva in circa il 14% dei pazienti che li assumono [155]. Tra i nuovi antidepressivi, bupropione e venlafaxina sono stati più frequentemente associati a sudorazione eccessiva, mentre fluvoxamina e trazodone possono essere associati a tassi di incidenza inferiori [156]. La maggior parte degli studi indica che circa il 10% dei pazienti trattati con SSRI può sviluppare sudorazione eccessiva, sebbene l’incidenza possa essere maggiore per la paroxetina [25, 156]. L’uso di benztropina e ciproeptadina per alleviare la sudorazione indotta da antidepressivi è stato tentato con successo, sebbene la qualità dell’evidenza sia limitata [156, 157, 158].

Disturbi del sonno

I disturbi del sonno sono una delle manifestazioni tipiche delle malattie depressive. Gli studi hanno dimostrato che i pazienti che soffrono di depressione hanno una ridotta latenza dei movimenti oculari rapidi (REM) e una riduzione delle fasi non REM nel primo ciclo del sonno [159]. Tuttavia, ci sono significative fonti di eterogeneità tra gli studi [160]. Gli SSRI e la venlafaxina sono associati a una maggiore latenza del sonno REM e a una riduzione del tempo complessivo trascorso nella fase REM durante il sonno. Questi effetti sul sonno REM sono per lo più associati ai giorni/settimane iniziali di trattamento e possono tornare ai livelli basali dopo 8 settimane di trattamento.

Un rimbalzo nel sonno REM può essere misurato dopo l’interruzione degli SSRI. Questi effetti sul sonno REM potrebbero essere dovuti ad un aumento dei livelli di serotonina sinaptica. La mirtazapina può aumentare la latenza al sonno REM. Inoltre, trazodone e mirtazapina sono stati associati al miglioramento della continuità del sonno nei pazienti con MDD [161]. L’evidenza indica che un sottogruppo di pazienti può intensificare i sogni e riferire incubi fastidiosi quando iniziano a prendere SSRI o SNRI, e ancor di più quando interrompono il loro uso.[162]. Inoltre, gli SSRI e la venlafaxina possono causare ed esacerbare la sindrome delle gambe senza riposo. Tra i nuovi antidepressivi, la mirtazapina seguita da paroxetina e sertralina è stata associata alla più alta incidenza di sindrome delle gambe senza riposo [163]. Inoltre, alcuni casi clinici hanno messo in relazione l’uso della venlafaxina con l’emergere di disturbi periodici del movimento degli arti [164]. A differenza di altri antidepressivi, è noto che il bupropione migliora i sintomi della sindrome delle gambe senza riposo [165].

Disturbi affettivi

Molti pazienti che assumono SSRI hanno riferito di aver sperimentato un ottundimento emotivo. Spesso descrivono le loro emozioni come “attenuate” o “attenuate”, mentre alcuni pazienti si riferiscono a una sensazione di essere nel “limbo” e semplicemente “non preoccuparsi” di problemi che prima erano significativi per loro [166]. L’evidenza indica che queste manifestazioni affettive avverse possono persistere anche dopo che i sintomi della depressione sono migliorati e possono verificarsi in pazienti di tutte le età [151, 167].

Alcuni autori ipotizzano che l’attenuazione emotiva indotta dall’AD avvenga come risultato di una sottoregolazione della neurotrasmissione della dopamina nei circuiti neurali che regolano l’elaborazione della ricompensa, secondaria a un’attivazione dei recettori 5-HT2 _C nel nucleus accumbens [168]. Questi cambiamenti nell’elaborazione emotiva non si limitano agli SSRI e sono stati segnalati anche per i pazienti che assumono mirtazapina, agomelatina e reboxetina [167]. Inoltre, sono stati descritti casi di apatia, mancanza di motivazione e sindrome del lobo frontale in pazienti che assumevano SSRI in adulti, adolescenti e bambini [24].

Il trattamento con AD è stato associato a mania o altre forme di attivazione comportamentale eccessiva [169, 170]. Queste risposte possono svelare una malattia bipolare non riconosciuta o possono essere indotte da farmaci poiché possono verificarsi anche in pazienti presumibilmente unipolari. Una meta-analisi indica che il trattamento di pazienti giovanili per disturbi d’ansia e depressivi può portare a un’attivazione eccessiva dell’eccitazione e persino all’ipomania, che richiede un adeguato monitoraggio clinico per l’emergere del disturbo bipolare [171].

Inoltre, può derivare una sindrome di attivazione in cui i pazienti che assumono antidepressivi possono provare ansia, agitazione, attacchi di panico, insonnia, irritabilità, ostilità, aggressività e impulsività nei primi 3 mesi di trattamento [172]. L’uso di AD può essere associato non solo al ritorno dei sintomi depressivi durante il trattamento di mantenimento, ma anche alla comparsa di nuovi sintomi e all’esacerbazione del quadro clinico di base (effetti paradossali). Il miglioramento può derivare dall’interruzione dell’AD [173]. Il verificarsi di effetti paradossali è stato riportato in studi randomizzati con fluoxetina [174] e sertralina [175].

Suidicità

L’emergere di comportamenti suicidi e autolesionistici durante il trattamento con AD rappresenta uno dei rischi più dibattuti e controversi associati all’uso di antidepressivi [176, 177, 178, 179]. Dal 2014, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha emesso un avviso di scatola nera in merito al rischio di suicidio correlato all’uso di antidepressivi nei bambini e negli adolescenti [179]. L’incidenza del suicidio e del tentato suicidio è stato un esito avverso spesso sottostimato negli studi randomizzati antidepressivi [180].

La prima associazione tra l’uso di SSRI e il suicidio è stata segnalata nel 1990 [181]. La valutazione del rapporto rischio-beneficio dell’uso di antidepressivi nei bambini e negli adolescenti, considerando il potenziale rischio di suicidio, è complessa [182]. I potenziali benefici terapeutici hanno dimensioni dell’effetto da modesto a moderato, mentre una recente meta-analisi ha rilevato un rischio significativo di suicidio (OR = 2,79; IC 95% = 1,62-4,81) [183], sebbene la sottostima dei dati limiti la determinazione della causale inferenze.

Il rischio di suicidio nelle popolazioni pediatriche trattate con antidepressivi potrebbe essere fonte di maggiore preoccupazione quando vengono utilizzate dosi più elevate [184]. Pertanto, il monitoraggio clinico per quanto riguarda l’emergere di tendenze suicide durante il trattamento è un passaggio necessario.

Due recenti meta-analisi non hanno identificato un chiaro aumento del rischio di suicidio emergente dal trattamento negli individui adulti trattati con antidepressivi negli RCT [180, 183]. Nonostante l’uso di antidepressivi sia efficace per il trattamento della MDD negli adulti, non ci sono prove chiare né per effetti protettivi specifici né per un aumento del rischio correlato al suicidio. Una dichiarazione di esperti rilasciata dalla European Psychiatric Association (EPA) afferma che gli antidepressivi riducono la tendenza al suicidio [185], ma non ci sono prove coerenti a sostegno di questa affermazione.

Sicurezza in caso di sovradosaggio

I pazienti con MDD sono a maggior rischio di suicidio e il sovradosaggio dei farmaci prescritti è un metodo comune utilizzato per tentare il suicidio [186]. Pertanto, la sicurezza di diversi antidepressivi in caso di sovradosaggio è motivo di preoccupazione [23]. Uno studio ha esaminato i record nel Regno Unito e ha scoperto che tra gli antidepressivi il tasso di mortalità (rapporto tra morti e sovradosaggio non fatale) era più alto per i TCA (1,6) seguito da venlafaxina (0,29) e mirtazapina (0,22) ed era più basso per gli SSRI (0,06 ). Tra gli SSRI, il citalopram è risultato essere associato ai più alti tassi di mortalità per sovradosaggio [187].

Un altro studio ha esaminato i dati sul controllo del veleno negli Stati Uniti dal 2000 al 2004. Allo stesso modo, i TCA erano associati ai più alti tassi di mortalità per sovradosaggio. Tra i nuovi antidepressivi, il bupropione e la venlafaxina erano associati ai tassi di mortalità più elevati. Inoltre, tra gli SSRI, citalopram e fluvoxamina sembravano essere correlati a tassi di mortalità più elevati per sovradosaggio, mentre fluoxetina e sertralina erano i più sicuri [188]. A causa delle limitate prove disponibili, sembra chiaro che i TCA sono associati a tassi di mortalità più elevati rispetto agli SSRI, mentre la classifica relativa dei diversi SSRI merita ulteriori indagini.

Sindromi da sospensione

Un problema clinico spesso sottovalutato associato all’uso di quasi tutti gli SSRI e SNRI è l’emergere di sintomi di astinenza di varia gravità dopo la discontinuità e/o l’interruzione del trattamento [189, 190]. Questi sintomi includono sintomi simil-influenzali, tremori, tachicardia, sensazioni di shock, parestesie, mialgia, tinnito, nevralgia, atassia, vertigini, disfunzione sessuale, disturbi del sonno, sogni vividi, nausea, vomito, diarrea, peggioramento dell’ansia e instabilità dell’umore [190]. Una recente revisione ha suggerito che i sintomi di dipendenza e astinenza associati ai nuovi antidepressivi erano paragonabili, se non peggio, a quelli sperimentati con le benzodiazepine [190].

Queste reazioni sono state definite come “sindromi da sospensione”, con l’obiettivo di evitare qualsiasi accenno a una potenziale dipendenza che potrebbe influenzare il marketing [190, 191]. A causa della gravità e dell’imprevedibilità di queste manifestazioni, è stato recentemente suggerito che il termine “sindrome da sospensione” dovrebbe essere sostituito da “sindrome da astinenza” [190]. I sintomi compaiono in genere entro 3-4 giorni dall’interruzione di un antidepressivo o dall’inizio di una riduzione graduale del farmaco. Possono essere lievi e risolversi spontaneamente entro 1-3 settimane; in altri casi, possono persistere per mesi o addirittura anni, portando a quello che è stato definito come “disturbo post-astinenza persistente” [192].

Inoltre, a seguito della brusca interruzione degli antidepressivi, può verificarsi un episodio maniacale o ipomaniacale [193]. Questi sintomi possono iniziare entro pochi giorni o settimane (in parte a seconda dell’emivita dell’agente utilizzato). I sintomi da astinenza sono più evidenti negli agenti con emivita più breve ed elevata potenza, come la venlafaxina e la paroxetina [190, 194]. È interessante notare che la maggior parte degli studi mostra che, sebbene la riduzione graduale del farmaco per un periodo da settimane a mesi possa conferire alcuni vantaggi, non elimina la probabilità di sviluppare sintomi di astinenza [190].

Strategie alternative per la gestione della sindrome da astinenza correlata agli antidepressivi sono scarse e la qualità dell’evidenza è limitata [189]. È stato riportato che una combinazione di terapia cognitivo comportamentale e terapia del benessere ha avuto successo in una serie di casi per la gestione di disturbi post-astinenza persistenti [195].

Effetti oftalmici

Un sottogruppo di pazienti che assumono SSRI riporta disturbi visivi aspecifici [196], che possono essere una causa di astinenza da AD [197]. Una revisione successiva indica che l’uso di diversi SSRI può aumentare la pressione intraoculare e portare all’emergere di glaucoma ad angolo chiuso [198], che i case report hanno anche indicato possono essere causati dalla venlafaxina [199, 200]. Inoltre, uno studio caso-controllo nidificato ha rilevato che il rischio di glaucoma ad angolo chiuso era raddoppiato tra i pazienti di età inferiore ai 50 anni che assumevano bupropione [201].

Sono state eseguite due analisi utilizzando i dati derivati dal database dell’assicurazione sanitaria nazionale di Taiwan [202, 203]. Sebbene l’uso di SSRI fosse associato a un sostanziale rischio indipendente di glaucoma acuto ad angolo chiuso (OR = 5,80; IC 95% = 1,89-17,9) [203], non vi era alcun rischio apparente di glaucoma primario ad angolo chiuso o primario aperto-glaucoma ad angolo in pazienti con depressione in uso a lungo termine di SSRI [202]. Le evidenze disponibili indicano che le consultazioni oftalmiche di base e di follow-up possono essere giustificate nei pazienti che assumono SSRI con un rischio più elevato di glaucoma (ad esempio gli anziani e quelli familiari con un rischio elevato di malattie glaucomatose) [204].

Uno studio caso-controllo nidificato ha rilevato una maggiore probabilità di cataratta dopo l’esposizione ad antidepressivi di nuova generazione, inclusa la fluvoxamina (RR = 1,39, IC 95% = 1,07-180), seguita da venlafaxina (RR = 1,33, IC 95% = 1,14-1,55 ) e paroxetina (1,23, IC 95% = 1,05-1,45) [205]. Questi risultati sono stati replicati in un altro studio del registro caso-controllo [206].

Iperprolattinemia

Il rilascio di prolattina è regolato principalmente dalle vie della dopamina tubero-infundibolare, ma è anche modulato indirettamente dalla serotonina attraverso l’attivazione dei recettori 5-HT _1C e 5-HT ₂ [207]. Occasionalmente si osservano aumenti di lunga data dei livelli periferici di prolattina nei pazienti che usano AD, inclusi gli SSRI [208]; l’iperprolattinemia può avere conseguenze dannose per la salute (ad es. diminuzione della BMD e ipogonadismo) [209]. Il monitoraggio di routine dei livelli di prolattina non è raccomandato, ma la misurazione della prolattina plasmatica è necessaria quando i sintomi suggeriscono la possibilità di iperprolattinemia. Laddove l’iperprolattinemia sia confermata, il passaggio alla mirtazapina può essere una buona scelta terapeutica, sebbene anche il passaggio a un altro SSRI possa fermare questa anomalia [210]. Infine, ci sono casi clinici di galattorrea normoprolattinemica correlati all’uso di AD [211, 212].

Rischi durante la gravidanza e l’allattamento

Le donne in gravidanza hanno un rischio maggiore di sviluppare una malattia depressiva e circa il 10-15% di loro soffre di depressione durante la gravidanza. Il rischio di depressione sembra essere più alto nel secondo e terzo trimestre e quasi la metà di queste donne continua ad avere sintomi dopo la fine della gravidanza [213]. È importante trattare la MDD durante la gravidanza poiché è stata associata a un aumentato rischio di complicanze durante la gravidanza, incluso un aumento del rischio di preeclampsia, parto pretermine, sanguinamento anormale, aborti spontanei e persino morte fetale [214].

Anche se un’ampia discussione sui potenziali benefici e danni associati all’uso di diversi AD durante la gravidanza e l’allattamento al seno va oltre lo scopo della nostra revisione, discuteremo brevemente questioni cliniche chiave. Rimandiamo il lettore a una recente rassegna sull’argomento per un dibattito più ampio [215].

Gli studi che esaminano l’effetto dell’esposizione agli SSRI durante la gravidanza e la sua associazione con difetti alla nascita sono stati viziati da diversi fattori confondenti, come gli effetti dannosi della stessa MDD, l’età materna, il fumo e l’uso di altri farmaci (ad es. anticonvulsivanti) [214]. Dopo aver controllato questi fattori, gli SSRI non sono stati inequivocabilmente associati a un aumentato rischio di difetti alla nascita maggiori [216]. La maggior parte dei dati che descrivono la presenza di difetti alla nascita associati all’uso di SSRI sono stati basati su studi osservazionali e registri dei farmaci.

Pertanto, il significato clinico di questi dati è discutibile. Gli SSRI sono stati associati ad un modesto aumento del rischio di malformazioni cardiache congenite, con un rischio relativo di circa 1,4, nonché ad un aumentato rischio di emorragia postpartum [217, 218]. Inoltre, la paroxetina è stata associata ad un aumentato rischio di cardiopatie congenite e non dovrebbe essere usata durante la gravidanza [217, 219].

Una recente meta-analisi ha indicato che l’esposizione agli SSRI nella tarda gravidanza può conferire un aumento del rischio di ipertensione polmonare persistente [220]. Tuttavia, il rischio assoluto era piccolo, e quindi il significato clinico di questo risultato sembra piuttosto limitato. La fluoxetina ha la più grande quantità di dati; tuttavia, questo farmaco viene eliminato lentamente dal neonato (vedi sotto).

L’esposizione agli SNRI (ad es. duloxetina e venlafaxina) durante la gravidanza non sembra essere costantemente associata ad un aumentato rischio di difetti alla nascita, ma l’uso di questi farmaci è stato associato ad un aumentato rischio di emorragia postpartum e la venlafaxina in particolare è stata associata a un aumentato rischio di ipertensione durante la gravidanza [221, 222, 223].

Tuttavia, è importante ricordare che i dati che studiano la sicurezza dell’esposizione agli SNRI durante la gravidanza non sono così ampi come quelli per gli SSRI. Allo stesso modo, la maggior parte dei dati suggerisce che il rischio associato all’uso di bupropione, mirtazapina e trazodone durante la gravidanza è basso, mentre alcuni studi hanno mostrato risultati equivoci riguardo al potenziale rischio di malformazione cardiaca correlata all’uso di bupropione [224, 225, 226, 227].

Il trasferimento placentare di diversi farmaci antidepressivi varia [228]. L’uso di SSRI e SNRI durante la gravidanza avanzata è stato associato a reazioni di astinenza caratterizzate da irritabilità, pianto eccessivo, tremore e persino convulsioni [229]. Queste reazioni almeno in una certa misura possono essere concettualizzate come sindromi da sospensione o da astinenza [230]. Infatti, la paroxetina e la venlafaxina, due antidepressivi con un’emivita relativamente breve, sono state particolarmente associate a reazioni di astinenza [223].

I benefici del trattamento della depressione durante la gravidanza e l’allattamento dovrebbero essere bilanciati rispetto ai rischi associati al trattamento stesso. A seconda della gravità e del grado di recidiva della malattia sottostante, se il paziente è già stabilizzato su un antidepressivo specifico, un recente gruppo di esperti consiglia di mantenere il paziente sullo stesso farmaco, tranne nel caso della paroxetina [215]. Ogni volta che il paziente è naïve ai farmaci, la sertralina e il citalopram sembrano essere la migliore opzione terapeutica [215]. Anche l’uso di TCA (con l’eccezione della doxepin) è un’opzione relativamente sicura durante l’allattamento [231].

Rischio tumori maligni

Le prove che collegano gli antidepressivi con un aumento del rischio di diversi tipi di cancro provengono da studi sugli animali e i risultati degli studi clinici sembrano essere contrastanti. La maggior parte degli studi osservazionali è stata limitata da fattori confondenti (ad es. età, uso di altri farmaci e fumo). Studi preclinici hanno scoperto che gli antidepressivi possono aumentare la crescita di fibrosarcomi e melanomi e possono anche promuovere la carcinogenesi mammaria [232].

Tuttavia, altri studi sugli animali hanno riportato la tendenza opposta (ad es. l’uso di antidepressivi ha dimostrato di avere effetti protettivi nei modelli tumorali) [233, 234, 235]. Una revisione ha rilevato che le associazioni tra l’uso di SSRI e TCA con il cancro al seno o alle ovaie sono state contrastanti tra gli studi [236]. Allo stesso modo, una precedente meta-analisi di diciotto studi non ha supportato un’associazione tra l’uso di TCA e SSRI con il cancro al seno [237].

Tuttavia, va menzionato che l’uso concomitante di SSRI che inibiscono l’isoenzima CYP450 2D6 (ad es. paroxetina) e tamoxifene può aumentare la mortalità correlata al cancro al seno [238]. In sintesi, i limiti nella qualità complessiva delle prove disponibili non consentono di stabilire inferenze causali che collegano l’esposizione agli antidepressivi e la cancerogenesi [239]. Sebbene i medici potrebbero dover essere vigili quando trattano pazienti di sesso femminile ad alto rischio di cancro al seno/ovaio con AD [240], non vi è alcuna controindicazione assoluta all’uso di AD nelle donne con cancro al seno [241].

Conclusioni

È opinione comune che gli antidepressivi di nuova generazione (e in particolare gli SSRI) abbiano meno effetti collaterali rispetto ai TCA. Questa ipotesi riguarda solo la sicurezza degli AD in caso di sovradosaggio. Al contrario, è probabile che l’uso a lungo termine di SSRI e SNRI produca importanti effetti collaterali, che sono riassunti nella tabella 1 . La probabilità di effetti avversi emergenti dal trattamento è correlata alla durata del trattamento con AD, che è stato riscontrato per quanto riguarda l’aumento di peso [53], il diabete [64, 242] e l’osteoporosi [243].

Alcuni effetti collaterali correlati all’AD possono persistere molto tempo dopo l’interruzione del trattamento. Questi ultimi fenomeni hanno portato all’introduzione del concetto di comorbidità iatrogena negli adulti [244, 245]. Gli AD, in particolare dopo l’uso a lungo termine, possono aumentare il rischio di sperimentare ulteriori problemi psicopatologici (ad es. cambiamenti affettivi emergenti dal trattamento e sintomi paradossali) o medici (ad es. obesità e sanguinamento) che non necessariamente scompaiono dopo l’interruzione del farmaco, e che può modificare la reattività ai trattamenti successivi [173].

Un problema preoccupante è che altri AD di nuova generazione non sono stati utilizzati in modo così esteso come SSRI, SNRI e TCA. Come Karch e Lasagne [246] nota, la storia della tossicologia ci ricorda vividamente il ritardo che spesso si verifica tra la prima approvazione di un farmaco per l’uso nell’uomo e il riconoscimento di determinati eventi avversi da quel farmaco. C’è la tendenza a prolungare il trattamento per lunghi periodi di tempo, con la convinzione diffusa che possa essere protettivo contro le recidive. Una meta-analisi indica che l’uso di AD può ridurre il rischio di recidive nella fase di mantenimento [247].

Tuttavia, i pazienti con più episodi depressivi maggiori possono beneficiare significativamente di meno dal trattamento dell’AD a lungo termine rispetto ai pazienti con episodi singoli [247]. Questa scoperta indica che nei pazienti con MDD cronica ricorrente, le recidive sono difficili da prevenire solo con l’uso di AD. Inoltre, un ampio corpus di prove, esaminato in dettaglio altrove [173], suggerisce che la probabilità di recidiva aumenta in funzione della durata del trattamento con AD. Pertanto, è stato suggerito che l’uso di AD dovrebbe essere limitato a quei pazienti con le forme più gravi e croniche di MDD, per il più breve periodo di tempo possibile.

I risultati di questa revisione suggeriscono che il trattamento a lungo termine con AD di nuova generazione dovrebbe essere evitato se sono disponibili trattamenti alternativi. L’uso sequenziale della farmacoterapia nella fase acuta della depressione e della psicoterapia nella sua fase residua può consentire il tapering e l’interruzione degli AD, con significativi vantaggi clinici [248]. È quindi importante collocare le decisioni cliniche relative all’uso degli AD nel quadro del rischio (la probabilità di scarsi risultati da un disturbo dell’indice se la terapia viene sospesa), la reattività all’opzione terapeutica, la vulnerabilità agli effetti avversi del trattamento e la disponibilità di opzioni non farmacologiche [173, 249].

Bibliografia

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