La teoria della depressione sulla serotonina: una revisione sistematica ombrello delle prove

Joanna Moncrieff ^1,2✉, Ruth E. Cooper³ , Tom Stockmann ⁴, Simone Amendola ⁵, Michael P. Hengartner ⁶ & Mark A. Horowitz ^1,2

Pubblicato su Molecular Psychiatry (2022)

Traduzione in italiano a cura del Dott. Claudio Ajmone per GiùleManidaiBambini.org

Testo originale in inglese, disponibile a questo link

¹Division of Psychiatry, University College London, London, UK.
²Research and Development Department, Goodmayes Hospital, North East London NHS Foundation Trust, Essex, UK.
³Faculty of Education, Health and Human Sciences, University of Greenwich, London, UK.
⁴Psychiatry-UK, Cornwall, UK.
⁵Department of Dynamic and Clinical Psychology, and Health Studies, Faculty of Medicine and Psychology, Sapienza University of Rome, Rome, Italy.
⁶Department of Applied Psychology, Zurich University of Applied Sciences, Zurich, Switzerland. ✉email: j.moncrieff@ucl.ac.uk

Riassunto

L’ipotesi della serotonina sulla depressione è ancora influente. Abbiamo mirato a sintetizzare e valutare le prove sul fatto che la depressione sia associata a una ridotta concentrazione o attività di serotonina in una revisione sistematica a ombrello delle principali aree di ricerca rilevanti. PubMed, EMBASE e PsycINFO sono state ricercate utilizzando termini appropriati per ciascuna area di ricerca, dal loro inizio fino a dicembre 2020. Sono state identificate revisioni sistematiche, meta-analisi e analisi di grandi set di dati nelle seguenti aree: serotonina e metabolita della serotonina, 5-HIAA , concentrazioni nei fluidi corporei; serotonina 5-HT 1A legame del recettore; livelli del trasportatore della serotonina (SERT) misurati mediante imaging o post mortem; studi sulla deplezione del triptofano; Associazioni geniche SERT e interazioni gene-ambiente SERT.

Sono stati esclusi gli studi sulla depressione associata a condizioni fisiche e sottotipi specifici di depressione (ad es. depressione bipolare).

Due revisori indipendenti hanno estratto i dati e valutato la qualità degli studi inclusi utilizzando AMSTAR-2, un AMSTAR-2 adattato o STREGA per un ampio studio genetico. La certezza dei risultati dello studio è stata valutata utilizzando una versione modificata del GRADE.

Non abbiamo sintetizzato i risultati delle singole meta-analisi perché includevano studi sovrapposti. La recensione è stata registrata presso PROSPERO (CRD42020207203). Sono stati inclusi 17 studi: 12 revisioni sistematiche e meta-analisi, 1 meta-analisi collaborativa, 1 meta-analisi di ampi studi di coorte, 1 revisione sistematica e sintesi narrativa, 1 studio di associazione genetica e 1 revisione ombrello. La qualità delle revisioni era variabile con alcuni studi genetici di alta qualità.

Due meta-analisi di studi sovrapposti che hanno esaminato il metabolita della serotonina, 5-HIAA, non hanno mostrato alcuna associazione con la depressione (il più grande n  = 1002). Una meta-analisi di studi di coorte sulla serotonina plasmatica non ha mostrato alcuna relazione con la depressione e l’evidenza che una ridotta concentrazione di serotonina era associata all’uso di antidepressivi ( n  = 1869). Due meta-analisi di studi sovrapposti che esaminano il recettore 5-HT 1A ( n più grande  = 561) e tre meta-analisi di studi sovrapposti che esaminano il legame SERT ( n più grande = 1845) ha mostrato prove deboli e incoerenti di un legame ridotto in alcune aree, che sarebbe coerente con una maggiore disponibilità sinaptica di serotonina nelle persone con depressione, se questa fosse l’anomalia causale originale.

Tuttavia, gli effetti del precedente uso di antidepressivi non sono stati esclusi in modo affidabile. Una meta-analisi degli studi sulla deplezione del triptofano non ha riscontrato alcun effetto nella maggior parte dei volontari sani ( n  = 566), ma debole evidenza di un effetto in quelli con una storia familiare di depressione ( n  = 75). Un’altra revisione sistematica ( n  = 342) e un campione di dieci studi successivi ( n = 407) non ha riscontrato alcun effetto nei volontari. Dal 2007 non è stata eseguita alcuna revisione sistematica degli studi sulla deplezione del triptofano. I due studi più grandi e di più alta qualità sul gene SERT, uno studio di associazione genetica ( n  = 115.257) e una meta-analisi collaborativa ( n  = 43.165), non hanno rivelato prove di un’associazione con la depressione, o un’interazione tra genotipo, stress e depressione.

Le principali aree di ricerca sulla serotonina non forniscono prove coerenti dell’esistenza di un’associazione tra serotonina e depressione e non supportano l’ipotesi che la depressione sia causata da un’attività o concentrazioni ridotte di serotonina. Alcune prove erano coerenti con la possibilità che l’uso di antidepressivi a lungo termine riduca la concentrazione di serotonina.

Introduzione

L’idea che la depressione sia il risultato di anomalie nelle sostanze chimiche del cervello, in particolare la serotonina (5-idrossitriptamina o 5-HT), è stata influente per decenni e fornisce un’importante giustificazione per l’uso di antidepressivi. Un legame tra abbassamento della serotonina e depressione è stato suggerito per la prima volta negli anni ’60 [ 1 ] e ampiamente pubblicizzato dagli anni ’90 con l’avvento degli antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) [ 2 , 3 , 4 ]. Sebbene sia stata messa in discussione più di recente [ 5 , 6 ], la teoria della depressione sulla serotonina rimane influente, con i principali libri di testo in lingua inglese che le danno ancora un supporto qualificato [ 7 , 8 ]  importanti ricercatori che lo approvano [ 9 , 10 , 11 ] e molte ricerche empiriche basate su di esso [ 11 , 12 , 13 , 14 ]. I sondaggi suggeriscono che l’80% o più del pubblico in generale crede ora che sia accertato che la depressione è causata da uno “squilibrio chimico” [ 15 , 16 ]. Anche molti medici generici aderiscono a questo punto di vista [ 17 ] e siti Web popolari citano comunemente la teoria [ 18 ].

Si presume spesso che gli effetti degli antidepressivi dimostrino che la depressione debba essere almeno in parte causata da un’anomalia chimica cerebrale e che l’apparente efficacia degli SSRI dimostri che la serotonina è implicata. Tuttavia, sono state avanzate altre spiegazioni per gli effetti degli antidepressivi, inclusa l’idea che agiscano tramite un effetto placebo amplificato o attraverso la loro capacità di limitare o attenuare le emozioni in generale [ 19 , 20 ].

Nonostante il fatto che la teoria della depressione sulla serotonina sia stata così influente, nessuna revisione completa ha ancora sintetizzato le prove rilevanti. Abbiamo condotto una revisione “ombrello” delle principali aree di ricerca rilevanti, seguendo il modello di una revisione simile che esamina i potenziali biomarcatori del disturbo depressivo maggiore [ 21 ]. Abbiamo cercato di stabilire se l’evidenza attuale supporta un ruolo della serotonina nell’eziologia della depressione, e in particolare se la depressione è associata a indicazioni di concentrazioni o attività di serotonina ridotte.

Metodi

Strategia di ricerca e criteri di selezione

La presente revisione globale è stata riportata in conformità con la dichiarazione PRISMA del 2009 [ 22 ]. Il protocollo è stato registrato presso PROSPERO a dicembre 2020 (numero di registrazione CRD42020207203) ( https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?RecordID=207203 ). Questo è stato successivamente aggiornato per riflettere la nostra decisione di modificare il sistema di valutazione della qualità per alcuni studi per valutarne in modo più appropriato la qualità e per includere un GRADO modificato per valutare la certezza generale dei risultati in ciascuna categoria della revisione generale.

Per coprire le diverse aree e per gestire il grande volume di ricerca che è stato condotto sul sistema della serotonina, abbiamo condotto una revisione ‘ombrello’. Le revisioni a ombrello esaminano le revisioni sistematiche e le meta-analisi esistenti rilevanti per una domanda di ricerca e rappresentano uno dei più alti livelli di sintesi delle prove disponibili [ 23]. Sebbene siano tradizionalmente limitati a revisioni sistematiche e meta-analisi, abbiamo mirato a identificare le migliori prove disponibili. Pertanto, abbiamo incluso anche alcuni ampi studi che combinavano i dati di singoli studi ma non utilizzavano metodi di revisione sistematica convenzionale e un ampio studio genetico. Quest’ultimo ha utilizzato database a livello nazionale per acquisire più individui rispetto a intere meta-analisi, quindi è probabile che fornisca prove ancora più affidabili rispetto alle sintesi di singoli studi.

Per prima cosa abbiamo condotto una revisione dell’ambito per identificare le aree di ricerca costantemente ritenute a sostegno dell’ipotesi della depressione sulla serotonina. Sono state identificate sei aree, che affrontano le seguenti domande: (1) serotonina e il metabolita della serotonina 5-HIAA: se ci sono livelli più bassi di serotonina e 5-HIAA nei fluidi corporei nella depressione; (2) Recettori – se i livelli dei recettori della serotonina sono alterati nelle persone con depressione; (3) Il trasportatore della serotonina (SERT) – se ci sono livelli più alti del trasportatore della serotonina nelle persone con depressione (che abbasserebbero i livelli sinaptici di serotonina); (4) Studi sull’esaurimento – se l’esaurimento del triptofano (che riduce la serotonina disponibile) può indurre la depressione; (5) gene SERT – se ci sono livelli più alti del gene del trasportatore della serotonina nelle persone con depressione;

Abbiamo cercato revisioni sistematiche, meta-analisi e studi di database di grandi dimensioni in queste sei aree in PubMed, EMBASE e PsycINFO utilizzando lo strumento di ricerca avanzata nei database sanitari fornito da Health Education England e NICE (National Institute for Health and Care Excellence). Le ricerche sono state condotte fino a dicembre 2020.

Abbiamo utilizzato i seguenti termini in tutte le ricerche: (depresso* OR affettivo OR umore) AND (meta-analisi OR sistematica) e ricerche limitate a titolo e riassunto, poiché ciò non ha prodotto numerosi risultati irrilevanti. Inoltre, abbiamo utilizzato termini specifici per ciascuna area di ricerca (i dettagli completi sono forniti nella Tabella  S1 , Supplemento). Abbiamo anche cercato citazioni e consultato esperti. I criteri di inclusione sono stati progettati per identificare le migliori evidenze disponibili in ciascuna area di ricerca e consistevano in:

1. Sintesi della ricerca che include revisioni sistematiche, meta-analisi, revisioni ombrello, meta-analisi dei singoli pazienti e analisi di grandi set di dati.
2.  Studi che coinvolgono persone con disturbi depressivi o, per studi sperimentali (deplezione di triptofano), quelli in cui i sintomi dell’umore vengono misurati come risultato.
3. Studi di procedure sperimentali (esaurimento del triptofano) che coinvolgono una condizione fittizia o di controllo.
4. Studi pubblicati integralmente nella letteratura peer review.
5. Laddove esistono più di cinque revisioni sistematiche o ampie analisi, sono incluse le cinque più recenti.

I criteri di esclusione consistevano in:

1. Studi sugli animali.
2. riguardavano esclusivamente la depressione in condizioni fisiche (ad es. post ictus o morbo di Parkinson) o si concentravano esclusivamente su specifici sottotipi di depressione come la depressione postpartum, la depressione nei bambini o la depressione nel disturbo bipolare.

Non sono state applicate restrizioni di lingua o data. Nelle aree in cui non è stata effettuata alcuna revisione sistematica o meta-analisi negli ultimi 10 anni, abbiamo anche selezionato i dieci studi più recenti al momento della ricerca (dicembre 2020) per l’illustrazione di risultati più recenti. Abbiamo eseguito questa ricerca utilizzando la stessa stringa di ricerca per questo dominio, senza limitarla a revisioni sistematiche e meta-analisi. 

Analisi dei dati

A ciascun membro del team sono stati assegnati da uno a tre domini di ricerca sulla serotonina per cercare e selezionare studi idonei utilizzando la revisione del testo completo e dell’abstract. In caso di incertezza, l’intero team ha discusso l’idoneità a raggiungere il consenso. Per gli studi inclusi, i dati sono stati estratti da due revisori che hanno lavorato in modo indipendente e il disaccordo è stato risolto per consenso. Gli autori degli articoli sono stati contattati per chiarimenti in caso di dati mancanti o poco chiari.

Abbiamo estratto gli effetti di sintesi, gli intervalli di confidenza e le misure di significatività statistica dove questi sono stati riportati e, ove pertinente, abbiamo estratto i dati sull’eterogeneità. Per gli effetti di sintesi negli studi non genetici, è stata data preferenza all’estrazione e alla segnalazione delle dimensioni degli effetti. Le differenze medie sono state convertite in dimensioni dell’effetto dove erano disponibili dati appropriati.

Non abbiamo eseguito una meta-analisi delle singole meta-analisi in ciascuna area perché includevano studi sovrapposti [ 24 ]. Tutti i dati estratti sono presentati nella Tabella  1 . Le analisi di sensitività sono state riportate laddove hanno avuto un’incidenza sostanziale sull’interpretazione dei risultati.

Tabella 1 Caratteristiche e risultati dello studio. Tavola a grandezza naturale  

La valutazione della qualità delle revisioni sistematiche e delle meta-analisi è stata valutata utilizzando AMSTAR-2 (A MeaSurement Tool to Assess sistematica Reviews) [ 25 ]. Per due studi che non utilizzavano metodi di revisione sistematica convenzionali [ 26 , 27 ] abbiamo utilizzato una versione modificata di AMSTAR-2 (vedi Tabella  S3 ). Per lo studio dell’associazione genetica basato su un’analisi di un database di grandi dimensioni abbiamo utilizzato la valutazione STREGA (STrengthening the REporting of Genetic Association Studies) (Tabella  S4 ) [ 28 ]. Ciascuno studio è stato valutato in modo indipendente da almeno due autori. Riportiamo le valutazioni dei singoli elementi sulla misura pertinente e la percentuale di elementi che sono stati adeguatamente affrontati da ciascuno studio (Tabella  1, con maggiori dettagli nelle Tabelle  S3 e S4 ).

Oltre alle valutazioni della qualità, due membri del team (JM, MAH) hanno valutato la certezza dei risultati di ciascuno studio utilizzando una versione modificata delle linee guida GRADE [ 29 ]. Seguendo l’approccio di Kennis et al. [ 21 ], abbiamo ideato sei criteri rilevanti per gli studi inclusi: se è stata condotta un’analisi unificata sui dati originali; se il fattore confondente dovuto all’uso di antidepressivi è stato adeguatamente affrontato; se i risultati erano pre-specificati; se i risultati erano coerenti o l’eterogeneità è stata adeguatamente affrontata se presente; se esisteva una probabilità di bias di pubblicazione; e dimensione del campione. L’importanza di confondere gli effetti dell’uso attuale o passato di antidepressivi è stata evidenziata in diversi studi [ 30 , 31 ].

I risultati di ciascuno studio sono stati valutati 1 o 0 a seconda che soddisfacessero ciascun criterio e sulla base di queste valutazioni è stato formulato un giudizio complessivo sulla certezza delle prove tra gli studi in ciascuna delle sei aree di ricerca esaminate. La certezza di ogni studio si basava su un algoritmo che dava priorità alla dimensione del campione e all’analisi uniforme utilizzando dati originali (spiegati in modo più completo nel materiale supplementare), seguendo i suggerimenti che questi sono gli aspetti chiave dell’affidabilità [ 27 , 32 ]. Una valutazione della certezza complessiva di ciascun dominio di ricerca che esamina il ruolo della serotonina è stata determinata dal consenso di almeno due autori e da una direzione dell’effetto indicata.

Risultati

Risultati della ricerca e valutazione della qualità
La ricerca ha identificato 361 pubblicazioni nelle 6 diverse aree di ricerca, tra cui diciassette studi che soddisfacevano i criteri di inclusione (vedi Fig. 1 e Tabella S1 per i dettagli del processo di selezione). Gli studi inclusi, le loro caratteristiche e risultati sono mostrati nella Tabella 1 . Poiché negli ultimi 10 anni non è stata eseguita alcuna revisione sistematica o meta-analisi sull’esaurimento della serotonina, abbiamo anche identificato i 10 studi più recenti per illustrare i risultati della ricerca più recenti (Tabella 2 ).

Elementi di reporting preferiti per le revisioni sistematiche e il diagramma di flusso delle meta-analisi (PRISMA).

Tabella 2 Recenti studi sull’esaurimento del triptofano che confrontano la bevanda per l’esaurimento acuto del triptofano con la bevanda per l’equilibrio degli aminoacidi (bevanda falsa) – caratteristiche e risultati. Tavola  a grandezza naturale

I rating di qualità sono sintetizzati nella Tabella  1 e riportati in dettaglio nelle Tabelle  S2 – S3 . La maggior parte (11/17) delle revisioni sistematiche e delle meta-analisi ha soddisfatto meno del 50% dei criteri. Solo il 31% ha valutato adeguatamente il rischio di bias nei singoli studi (un ulteriore 44% lo ha valutato parzialmente) e solo il 50% ha adeguatamente rappresentato il rischio di bias nell’interpretazione dei risultati della revisione. Una meta-analisi collaborativa di studi genetici è stata considerata di alta qualità grazie all’inclusione di diverse misure per garantire coerenza e affidabilità [ 27 ]. L’ampia analisi genetica dell’effetto dei polimorfismi SERT sulla depressione ha soddisfatto l’88% dei criteri di qualità STREGA [ 32 ].

Serotonina e 5-HIAA

La serotonina può essere misurata nel sangue, nel plasma, nelle urine e nel liquido cerebrospinale, ma viene rapidamente metabolizzata in acido 5-idrossiindolacetico (5-HIAA). Si ritiene che il liquido cerebrospinale sia la risorsa ideale per lo studio dei biomarcatori di presunte malattie cerebrali, poiché è in contatto con il liquido interstiziale cerebrale [ 33 ]. Tuttavia, la raccolta di campioni di liquido cerebrospinale è invasiva e comporta alcuni rischi, quindi gli studi su larga scala sono scarsi. 

Tre studi hanno soddisfatto i criteri di inclusione (Tabella  1 ). Una meta-analisi di tre ampi studi di coorte osservazionali su donne in post-menopausa, ha rivelato livelli più bassi di 5-HT plasmatico nelle donne con depressione, che, tuttavia, non hanno raggiunto una significatività statistica di p  <0,05 dopo l’aggiustamento per confronti multipli. Le analisi di sensibilità hanno rivelato che gli antidepressivi erano fortemente associati a livelli di serotonina più bassi indipendentemente dalla depressione.

Due meta-analisi di un totale di 19 studi di 5-HIAA nel liquido cerebrospinale (sette studi sono stati inclusi in entrambi) non hanno trovato prove di un’associazione tra le concentrazioni di 5-HIAA e la depressione.

Recettori

Sono stati identificati quattordici diversi recettori della serotonina, con la maggior parte della ricerca sulla depressione incentrata sul recettore 5-HT _1A [ 11 , 34 ]. Poiché le funzioni di altri recettori 5-HT e la loro relazione con la depressione non sono state ben caratterizzate, abbiamo limitato la nostra analisi ai dati sui recettori 5-HT _1A [ 11 , 34 ]. I recettori 5-HT _1A , noti come auto-recettori, inibiscono il rilascio di serotonina presinapticamente [ 35 ], quindi, se la depressione è il risultato di una ridotta attività della serotonina causata da anomalie nel recettore 5-HT _1A , le persone con depressione dovrebbe mostrare una maggiore attività di 5-HT_{Recettori 1A} rispetto a quelli senza [ 36 ].

Due meta-analisi hanno soddisfatto i criteri di inclusione, coinvolgendo cinque degli stessi studi [ 37 , 38 ] (vedi Tabella  1 ). La maggior parte dei risultati delle due analisi non ha suggerito alcuna differenza in 5-HT _1A recettori tra le persone con depressione e controlli, o un livello più basso di questi recettori inibitori, che implicherebbe concentrazioni o attività più elevate di serotonina nelle persone con depressione. Entrambe le meta-analisi si sono basate su studi che hanno coinvolto prevalentemente pazienti che stavano assumendo o avevano recentemente assunto (entro 1-3 settimane dalla scansione) antidepressivi o altri tipi di farmaci psichiatrici, ed entrambi i gruppi di autori hanno commentato la possibile influenza di precedenti o attuali farmaco sui risultati. Inoltre, un’analisi era di qualità molto bassa [ 37 ], inclusa la mancata rendicontazione dei numeri coinvolti in ciascuna analisi e l’utilizzo di valori p unilaterali, e una era fortemente influenzata da tre studi ed era presente bias di pubblicazione [ 38 ].

Il trasportatore della serotonina (SERT)

La proteina trasportatrice della serotonina (SERT) trasporta la serotonina fuori dalla sinapsi, riducendo così la disponibilità di serotonina nella sinapsi [ 39 , 40 ]. Gli animali con un gene inattivato per SERT hanno livelli di serotonina extracellulare nel cervello più alti del normale [ 41 , 42 , 43 ] e si pensa che gli SSRI agiscano inibendo l’azione di SERT, e quindi aumentando i livelli di serotonina nella fessura sinaptica [ 44]. Sebbene i cambiamenti nel SERT possano essere un marker di altre anomalie, se la depressione è causata da una bassa disponibilità o attività di serotonina e se SERT è l’origine di quel deficit, allora la quantità o l’attività del SERT dovrebbe essere maggiore nelle persone con depressione rispetto a quelli senza [ 40 ]. Il potenziale di legame SERT è un indice della concentrazione della proteina trasportatrice della serotonina e le concentrazioni di SERT possono anche essere misurate post mortem.

Tre meta-analisi sovrapposte basate su un totale di 40 studi individuali hanno soddisfatto i criteri di inclusione (vedi tabella  1 )  [ 37 , 39 , 45]. Nel complesso, i dati hanno indicato possibili riduzioni del legame SERT in alcune aree del cervello, sebbene le aree in cui sono stati rilevati effetti non fossero coerenti nelle revisioni. Inoltre, non possono essere esclusi gli effetti degli antidepressivi e di altri farmaci, poiché la maggior parte degli studi inclusi riguardava principalmente o esclusivamente persone che avevano una storia di assunzione di antidepressivi o altri farmaci psichiatrici. Solo una meta-analisi ha testato gli effetti degli antidepressivi e, sebbene i risultati non siano stati influenzati dalla percentuale di pazienti naïve ai farmaci in ciascuno studio, i numeri erano piccoli, quindi è improbabile che gli effetti correlati ai farmaci sarebbero stati rilevati in modo affidabile [ 45 ]. Tutte e tre le revisioni hanno citato prove da studi sugli animali che il trattamento antidepressivo riduce la SERT [ 46 , 47 ,48 ]. Nessuna delle analisi è stata corretta per test multipli e una revisione era di qualità molto bassa [ 37 ]. Se i risultati rappresentano un risultato positivo indipendente dai farmaci, suggerirebbero che la depressione è associata a concentrazioni o attività più elevate della serotonina.

Studi sull’esaurimento

Si ritiene che l’esaurimento del triptofano mediante mezzi dietetici o sostanze chimiche, come la paraclorofenilalanina (PCPA), riduca i livelli di serotonina. Poiché il PCPA è potenzialmente tossico, l’esaurimento reversibile del triptofano utilizzando una bevanda aminoacidica priva di triptofano è il metodo più comunemente usato e si pensa che influisca sulla serotonina entro 5-7 ore dall’ingestione. Rimangono tuttavia dubbi sul fatto che entrambi i metodi riducano in modo affidabile la serotonina cerebrale e su altri effetti, inclusi cambiamenti nel protossido di azoto nel cervello, cambiamenti cerebrovascolari, riduzione del BDNF e squilibri degli aminoacidi che possono essere prodotti dalle manipolazioni e potrebbero spiegare gli effetti osservati indipendentemente da possibili cambiamenti nell’attività della serotonina [ 49 ].

Una meta-analisi e una revisione sistematica soddisfacevano i criteri di inclusione (vedi Tabella  1 ).   I dati provenienti da studi che hanno coinvolto volontari per lo più non hanno mostrato alcun effetto, inclusa una meta-analisi di studi a gruppi paralleli [ 50 ]. In una piccola meta-analisi di studi all’interno del soggetto che hanno coinvolto 75 persone con una storia familiare positiva, è stato riscontrato un effetto minore, con persone sottoposte all’esaurimento attivo che mostravano un calo dell’umore maggiore rispetto a quelle che avevano una procedura simulata [ 50 ]. In entrambe le revisioni, gli studi che hanno coinvolto persone con diagnosi di depressione hanno mostrato una riduzione dell’umore leggermente maggiore dopo l’esaurimento del triptofano rispetto al trattamento fittizio in generale, ma la maggior parte dei partecipanti aveva assunto o stava assumendo antidepressivi e il numero dei partecipanti era piccolo [ 50 , 51 ].

Poiché queste sintesi di ricerca sono state condotte più di 10 anni fa, abbiamo cercato un campione sistematico di dieci studi pubblicati di recente (Tabella  2 ).  Otto studi condotti su volontari sani non hanno mostrato effetti dell’esaurimento del triptofano sull’umore, inclusi gli unici due studi a gruppi paralleli. Uno studio ha presentato effetti in persone con e senza una storia familiare di depressione e nessuna differenza era evidente in nessuno dei due gruppi [ 52 ]. Due studi incrociati che hanno coinvolto persone depresse e l’uso attuale o recente di antidepressivi non hanno mostrato effetti convincenti di una bevanda di esaurimento [ 53 , 54 ], sebbene uno studio sia segnalato come positivo principalmente a causa del miglioramento dell’umore nel gruppo dato il bevanda falsa [ 54].

Gene SERT e interazioni gene-stress  

È stato proposto un possibile legame tra la depressione e il polimorfismo della lunghezza della ripetizione nella regione del promotore del gene SERT (5-HTTLPR), in particolare la presenza della versione a ripetizioni brevi, che causa una minore espressione di mRNA SERT [ 55 ]. È interessante notare che livelli più bassi di SERT produrrebbero livelli più elevati di serotonina sinaptica. Tuttavia, più recentemente, questa ipotesi è stata superata da un focus sull’effetto di interazione tra questo polimorfismo, depressione e stress, con l’idea che la versione breve del polimorfismo possa dare origine a depressione solo in presenza di eventi di vita stressanti [ 55 , 56]. A differenza di altre aree della ricerca sulla serotonina, sono state condotte numerose revisioni sistematiche e meta-analisi di studi genetici e, più recentemente, un’analisi molto ampia basata su un campione di due banche dati genetiche. I dettagli dei cinque studi più recenti che hanno affrontato l’associazione tra il gene SERT e la depressione e l’effetto di interazione sono dettagliati nella Tabella  1 .  

Sebbene alcune meta-analisi precedenti di studi caso-controllo abbiano mostrato un’associazione statisticamente significativa tra il 5-HTTLPR e la depressione in alcuni gruppi etnici [ 57 , 58 ], due recenti studi ampi e di alta qualità non hanno trovato un’associazione tra il polimorfismo del gene SERT e depressione [ 27 , 32 ]. Questi due studi sono di gran lunga lo studio più ampio e completo fino ad oggi [ 32 ] e una meta-analisi di alta qualità che ha comportato una rianalisi coerente dei dati primari in tutti gli studi condotti, inclusi dati non pubblicati in precedenza e altri dati di qualità completa controlli [ 27 , 59 ] (cfr. tabella  1 ).

Allo stesso modo, i primi studi basati su decine di migliaia di partecipanti hanno suggerito un’interazione statisticamente significativa tra il gene SERT, forme di stress o maltrattamento e depressione [ 60 , 61 , 62 ], con un piccolo odds ratio nell’unico studio che ha riportato questo (1,18). , IC 95% da 1,09 a 1,28) [ 62 ]. Tuttavia, i due recenti studi ampi e di alta qualità non hanno trovato un’interazione tra il gene SERT e lo stress nella depressione (Border et al [ 32 ] e Culverhouse et al.) [ 27 ] (vedi Tabella  1 ).

Risultati complessivi      

La tabella  3  presenta le valutazioni GRADE modificate per ciascuno studio e la valutazione complessiva della forza dell’evidenza in ciascuna area. Le aree di ricerca che hanno fornito una certezza di evidenza moderata o alta, come gli studi sulla serotonina plasmatica e sui metaboliti e gli studi sull’interazione genetica e stress genetico, non hanno mostrato alcuna associazione tra i marcatori dell’attività della serotonina e la depressione. Alcune altre aree hanno suggerito risultati coerenti con un aumento dell’attività della serotonina, ma l’evidenza era di certezza molto bassa, principalmente a causa delle piccole dimensioni del campione e della possibile confusione residua dovuta all’uso attuale o passato di antidepressivi. Un’area – gli studi sulla deplezione del triptofano – hanno mostrato prove di certezza molto basse di una ridotta attività o disponibilità della serotonina in un sottogruppo di volontari con una storia familiare di depressione. Questa evidenza è stata considerata una certezza molto bassa in quanto derivava da un sottogruppo di studi all’interno del soggetto, i numeri erano piccoli e non c’erano informazioni sull’uso dei farmaci, che potrebbero aver influenzato i risultati. Ricerche successive non hanno confermato un effetto con numerosi studi negativi su volontari.

Tabella 3 Valutazioni GRADE modificate per ciascuno studio e valutazione complessiva della forza dell’evidenza. Tabella  a grandezza naturale

Discussione

La nostra revisione completa dei principali filoni di ricerca sulla serotonina mostra che non ci sono prove convincenti che la depressione sia associata o causata da concentrazioni o attività di serotonina inferiori. La maggior parte degli studi non ha trovato prove di una ridotta attività della serotonina nelle persone con depressione rispetto alle persone senza e i metodi per ridurre la disponibilità di serotonina utilizzando l’esaurimento del triptofano non abbassano costantemente l’umore nei volontari. Studi genetici di alta qualità e ben potenziati escludono efficacemente un’associazione tra genotipi correlati al sistema serotoninergico e depressione, inclusa una proposta interazione con lo stress. Debole prove da alcuni studi sulla serotonina 5-HT 1A recettori e livelli di SERT indicano una possibile associazione tra aumento dell’attività della serotonina e depressione. Tuttavia, è probabile che questi risultati siano influenzati dall’uso precedente di antidepressivi e dai suoi effetti sul sistema della serotonina [ 30 , 31 ]. Gli effetti della deplezione del triptofano in alcuni studi incrociati che coinvolgono persone con depressione possono anche essere mediati da antidepressivi, sebbene questi non siano costantemente riscontrati [ 63 ].

La teoria dello squilibrio chimico della depressione è ancora avanzata dai professionisti [ 17 ] e la teoria della serotonina, in particolare, ha costituito la base di un considerevole sforzo di ricerca negli ultimi decenni [ 14 ]. Il grande pubblico crede ampiamente che la depressione abbia dimostrato in modo convincente di essere il risultato della serotonina o di altre anomalie chimiche [ 15 , 16 ], e questa convinzione modella il modo in cui le persone comprendono i loro stati d’animo, portando a una visione pessimistica sull’esito della depressione e sulle aspettative negative sulla possibilità di autoregolazione dell’umore [ 64 , 65 , 66]. L’idea che la depressione sia il risultato di uno squilibrio chimico influenza anche la decisione se assumere o continuare i farmaci antidepressivi e può scoraggiare le persone dall’interrompere il trattamento, portando potenzialmente a una dipendenza permanente da questi farmaci [ 67 , 68 ].

Come per tutte le sintesi di ricerca, i risultati di questa revisione ombrello dipendono dalla qualità degli studi inclusi e sono suscettibili ai loro limiti. La maggior parte degli studi inclusi è stata valutata come di bassa qualità su AMSTAR-2, ma l’approccio GRADE ha suggerito che alcuni risultati erano ragionevolmente robusti. La maggior parte degli studi non genetici non escludeva in modo affidabile i potenziali effetti del precedente uso di antidepressivi e si basava su un numero relativamente piccolo di partecipanti. Gli studi genetici, in particolare, illustrano l’importanza del rigore metodologico e della dimensione campionaria.

Mentre alcuni studi precedenti, di qualità inferiore, per lo più piccoli hanno prodotto risultati marginalmente positivi, questi non sono stati confermati in studi condotti meglio, più ampi e più recenti [ 27 , 32]. L’identificazione della depressione e la valutazione dei fattori confondenti e degli effetti di interazione erano limitati dai dati disponibili negli studi originali su cui si basavano le revisioni e le meta-analisi incluse.

Metodi comuni come la categorizzazione di misure continue e l’applicazione di modelli lineari a dati non lineari possono aver portato a sovrastima o sottostima degli effetti [ 69 , 70], inclusa l’interazione tra lo stress e il gene SERT. L’ultima revisione sistematica degli studi sulla deplezione del triptofano è stata condotta nel 2007 e da allora sono state prodotte ricerche considerevoli. Pertanto, abbiamo fornito un’istantanea delle prove più recenti al momento della scrittura, ma quest’area richiede una sintesi dei dati aggiornata e completa. Tuttavia, gli studi recenti erano coerenti con la precedente meta-analisi con poche prove di un effetto dell’esaurimento del triptofano sull’umore.

Sebbene le revisioni ombrello in genere si limitino a revisioni sistematiche e meta-analisi, abbiamo mirato a fornire la panoramica più completa possibile. Pertanto, abbiamo scelto di includere meta-analisi che non comportassero una revisione sistematica e un ampio studio di associazione genetica sulla premessa che questi studi apportano dati importanti sulla questione se l’ipotesi della depressione sulla serotonina sia supportata. Di conseguenza, la scala di valutazione della qualità AMSTAR-2, progettata per valutare la qualità delle revisioni sistematiche convenzionali, non era facilmente applicabile a tutti gli studi e in alcuni casi doveva essere modificata o sostituita.

Uno studio in questa revisione ha rilevato che l’uso di antidepressivi era associato a una riduzione della serotonina plasmatica [ 26 ] ed è possibile che l’evidenza di riduzioni della densità SERT e dei recettori 5-HT 1A in alcune delle revisioni degli studi di imaging inclusi possa riflettere un effetto compensatorio adattamenti agli effetti di riduzione della serotonina del precedente uso di antidepressivi. Gli autori di una meta-analisi hanno anche evidenziato la riduzione dei livelli di 5-HIAA dopo un trattamento antidepressivo a lungo termine [ 71 ]. Questi risultati suggeriscono che a lungo termine gli antidepressivi potrebbero produrre cambiamenti compensatori [ 72 ] che sono opposti ai loro effetti acuti [ 73 , 74 ]. Una ridotta disponibilità di serotonina è stata dimostrata anche in studi sugli animali a seguito di somministrazione prolungata di antidepressivi [ 75 ]. Sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire gli effetti di diversi farmaci sui sistemi neurochimici, compreso il sistema della serotonina, specialmente durante e dopo l’uso a lungo termine, nonché le conseguenze fisiche e psicologiche di tali effetti.

Questa recensione suggerisce che l’enorme sforzo di ricerca basato sull’ipotesi della serotonina non ha prodotto prove convincenti di una base biochimica della depressione. Ciò è coerente con la ricerca su molti altri marcatori biologici [ 21 ]. Suggeriamo che sia giunto il momento di riconoscere che la teoria della depressione sulla serotonina non è comprovata empiricamente.

Disponibilità dei dati

Tutti i dati estratti sono disponibili nella carta e nei materiali supplementari. Ulteriori informazioni sul processo decisionale per ogni rating per le categorie AMSTAR-2 e STREGA sono disponibili su richiesta.

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Bibliografia

1. Coppen A. The biochemistry of affective disorders. Br J Psychiatry. 1967;113:1237–64.American Psychiatric Association. What Is Psychiatry? 2021. https://www.psychiatry.org/patients-families/what-is-psychiatry-menu.
2. GlaxoSmithKline. Paxil XR. 2009. www.Paxilcr.com (site no longer available). Last accessed 27th Jan 2009.
3. Eli Lilly. Prozac – How it works. 2006. www.prozac.com/how_prozac/how_it_works.jsp?reqNavId=2.2. (site no longer available). Last accessed 10th Feb 2006.
4. Healy D. Serotonin and depression. BMJ: Br Med J. 2015;350:h1771.
5. Pies R. Psychiatry’s New Brain-Mind and the Legend of the “Chemical Imbalance.” 2011. https://www.psychiatrictimes.com/view/psychiatrys-new-brain-mind-and-legend-chemical-imbalance. Accessed March 2, 2021.
6. Geddes JR, Andreasen NC, Goodwin GM. New Oxford Textbook of Psychiatry. Oxford, UK: Oxford University Press; 2020.
7. Sadock BJ, Sadock VA, Ruiz P. Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry. 10th Editi. Lippincott Williams & Wilkins (LWW); 2017.
8. Cowen PJ, Browning M. What has serotonin to do with depression? World Psychiatry. 2015;14:158–60.
9. Harmer CJ, Duman RS, Cowen PJ. How do antidepressants work? New perspectives for refining future treatment approaches. Lancet Psychiatry. 2017;4:409–18.
10. Yohn CN, Gergues MM, Samuels BA. The role of 5-HT receptors in depression. Mol Brain. 2017;10:28.
11. Hahn A, Haeusler D, Kraus C, Höflich AS, Kranz GS, Baldinger P, et al. Attenuated serotonin transporter association between dorsal raphe and ventral striatum in major depression. Hum Brain Mapp. 2014;35:3857–66.
12. Amidfar M, Colic L, Kim MWAY-K. Biomarkers of major depression related to serotonin receptors. Curr Psychiatry Rev. 2018;14:239–44.
13. Albert PR, Benkelfat C, Descarries L. The neurobiology of depression—revisiting the serotonin hypothesis. I. Cellular and molecular mechanisms. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2012;367:2378–81.
14. Pilkington PD, Reavley NJ, Jorm AF. The Australian public’s beliefs about the causes of depression: associated factors and changes over 16 years. J Affect Disord. 2013;150:356–62.
15. Pescosolido BA, Martin JK, Long JS, Medina TR, Phelan JC, Link BG. A disease like any other? A decade of change in public reactions to schizophrenia, depression, and alcohol dependence. Am J Psychiatry. 2010;167:1321–30.
16. Read J, Renton J, Harrop C, Geekie J, Dowrick C. A survey of UK general practitioners about depression, antidepressants and withdrawal: implementing the 2019 Public Health England report. Therapeutic Advances in. Psychopharmacology. 2020;10:204512532095012.
17. Demasi M, Gøtzsche PC. Presentation of benefits and harms of antidepressants on websites: A cross-sectional study. Int J Risk Saf Med. 2020;31:53–65. 
18. Jakobsen JC, Gluud C, Kirsch I. Should antidepressants be used for major depressive disorder? BMJ Evidence-Based. Medicine. 2020;25:130–130.
19. Moncrieff J, Cohen D. Do antidepressants cure or create abnormal brain states? PLoS Med. 2006;3:e240.
20. Kennis M, Gerritsen L, van Dalen M, Williams A, Cuijpers P, Bockting C. Prospective biomarkers of major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis. Mol Psychiatry. 2020;25:321–38.
21. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Group P. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. PLoS Med. 2009;6:e1000097.
22. Fusar-Poli P, Radua J. Ten simple rules for conducting umbrella reviews. Evid Based Ment Health. 2018;21:95–100.
23. Pollock M, Fernandes RM, Becker LA, Pieper D, Hartling L. Chapter V: Overviews of Reviews. In: Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, et al., editors. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 6.2,. version 6.Cochrane; 2021.
24. Shea BJ, Reeves BC, Wells G, Thuku M, Hamel C, Moran J, et al. AMSTAR 2: a critical appraisal tool for systematic reviews that include randomised or non-randomised studies of healthcare interventions, or both. BMJ. 2017;358:j4008.
25. Huang T, Balasubramanian R, Yao Y, Clish CB, Shadyab AH, Liu B, et al. Associations of depression status with plasma levels of candidate lipid and amino acid metabolites: a meta-analysis of individual data from three independent samples of US postmenopausal women. Mol Psychiatry. 2020;2020. https://doi.org/10.1038/s41380-020-00870-9.
26. Culverhouse RC, Saccone NL, Horton AC, Ma Y, Anstey KJ, Banaschewski T, et al. Collaborative meta-analysis finds no evidence of a strong interaction between stress and 5-HTTLPR genotype contributing to the development of depression. Mol Psychiatry. 2018;23:133–42.
27. Little J, Higgins JPT, Ioannidis JPA, Moher D, Gagnon F, von Elm E, et al. STrengthening the REporting of Genetic Association Studies (STREGA)— An Extension of the STROBE Statement. PLoS Med. 2009;6:e1000022.
28. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Vist GE, Falck-Ytter Y, Schünemann HJ. What is quality of evidence and why is it important to clinicians? BMJ. 2008;336:995–8.
29. Yoon HS, Hattori K, Ogawa S, Sasayama D, Ota M, Teraishi T, et al. Relationships of cerebrospinal fluid monoamine metabolite levels with clinical variables in major depressive disorder. J Clin Psychiatry. 2017;78:e947–56.
30. Kugaya A, Seneca NM, Snyder PJ, Williams SA, Malison RT, Baldwin RM, et al. Changes in human in vivo serotonin and dopamine transporter availabilities during chronic antidepressant administration. Neuropsychopharmacology. 2003;28:413–20.
31. Border R, Johnson EC, Evans LM, Smolen A, Berley N, Sullivan PF, et al. No support for historical candidate gene or candidate gene-by-interaction hypotheses for major depression across multiple large samples. Am J Psychiatry. 2019;176:376–87.
32. Ogawa S, Tsuchimine S, Kunugi H. Cerebrospinal fluid monoamine metabolite concentrations in depressive disorder: A meta-analysis of historic evidence. J Psychiatr Res. 2018;105:137–46.
33. Nautiyal KM, Hen R. Serotonin receptors in depression: from A to B. F1000Res. 2017;6:123.
34. Rojas PS, Neira D, Muñoz M, Lavandero S, Fiedler JL. Serotonin (5‐HT) regulates neurite outgrowth through 5‐HT1A and 5‐HT7 receptors in cultured hippocampal neurons. J Neurosci Res. 2014;92:1000–9.
35. Kaufman J, DeLorenzo C, Choudhury S, Parsey RV. The 5-HT1A receptor in Major Depressive Disorder. Eur Neuropsychopharmacol. 2016;26:397–410.
36. Nikolaus S, Müller H-W, Hautzel H. Different patterns of 5-HT receptor and transporter dysfunction in neuropsychiatric disorders – a comparative analysis of in vivo imaging findings. Rev Neurosci. 2016;27:27–59.
37. Wang L, Zhou C, Zhu D, Wang X, Fang L, Zhong J, et al. Serotonin-1A receptor alterations in depression: A meta-analysis of molecular imaging studies. BMC Psychiatry. 2016;16:1–9.
38. Kambeitz JP, Howes OD. The serotonin transporter in depression: Meta-analysis of in vivo and post mortem findings and implications for understanding and treating depression. J Affect Disord. 2015;186:358–66.
39. Meyer JH. Imaging the serotonin transporter during major depressive disorder and antidepressant treatment. J Psychiatry Neurosci. 2007;32:86–102.
40. Mathews TA, Fedele DE, Coppelli FM, Avila AM, Murphy DL, Andrews AM. Gene dose-dependent alterations in extraneuronal serotonin but not dopamine in mice with reduced serotonin transporter expression. J Neurosci Methods. 2004;140:169–81.
41. Shen H-W, Hagino Y, Kobayashi H, Shinohara-Tanaka K, Ikeda K, Yamamoto H, et al. Regional differences in extracellular dopamine and serotonin assessed by in vivo microdialysis in mice lacking dopamine and/or serotonin transporters. Neuropsychopharmacology. 2004;29:1790–9.
42. Hagino Y, Takamatsu Y, Yamamoto H, Iwamura T, Murphy DL, Uhl GR, et al. Effects of MDMA on extracellular dopamine and serotonin levels in mice lacking dopamine and/or serotonin transporters. Curr Neuropharmacol. 2011;9:91–5.
43. Zhou Z, Zhen J, Karpowich NK, Law CJ, Reith MEA, Wang D-N. Antidepressant specificity of serotonin transporter suggested by three LeuT-SSRI structures. Nat Struct Mol Biol. 2009;16:652–7.
44. Gryglewski G, Lanzenberger R, Kranz GS, Cumming P. Meta-analysis of molecular imaging of serotonin transporters in major depression. J Cereb Blood Flow Metab. 2014;34:1096–103.
45. Benmansour S, Owens WA, Cecchi M, Morilak DA, Frazer A. Serotonin clearance in vivo is altered to a greater extent by antidepressant-induced downregulation of the serotonin transporter than by acute blockade of this transporter. J Neurosci. 2002;22:6766–72.
46. Benmansour S, Cecchi M, Morilak DA, Gerhardt GA, Javors MA, Gould GG, et al. Effects of chronic antidepressant treatments on serotonin transporter function, density, and mRNA level. J Neurosci. 1999;19:10494–501.
47. Horschitz S, Hummerich R, Schloss P. Down-regulation of the rat serotonin transporter upon exposure to a selective serotonin reuptake inhibitor. Neuroreport. 2001;12:2181–4.
48. Young SN. Acute tryptophan depletion in humans: a review of theoretical, practical and ethical aspects. J Psychiatry Neurosci. 2013;38:294–305.
49. Ruhe HG, Mason NS, Schene AH. Mood is indirectly related to serotonin, norepinephrine and dopamine levels in humans: a meta-analysis of monoamine depletion studies. Mol Psychiatry. 2007;12:331–59.
50. Fusar-Poli P, Allen P, McGuire P, Placentino A, Cortesi M, Perez J. Neuroimaging and electrophysiological studies of the effects of acute tryptophan depletion: A systematic review of the literature. Psychopharmacology. 2006;188:131–43.
51. Hogenelst K, Schoevers RA, Kema IP, Sweep FCGJ, aan het Rot M. Empathic accuracy and oxytocin after tryptophan depletion in adults at risk for depression. Psychopharmacology. 2016;233:111–20.
52. Weinstein JJ, Rogers BP, Taylor WD, Boyd BD, Cowan RL, Shelton KM, et al. Effects of acute tryptophan depletion on raphé functional connectivity in depression. Psychiatry Res. 2015;234:164–71. 
53. Moreno FA, Erickson RP, Garriock HA, Gelernter J, Mintz J, Oas-Terpstra J, et al. Association study of genotype by depressive response during tryptophan depletion in subjects recovered from major depression. Mol. Neuropsychiatry. 2015;1:165–74.
54. Munafò MR. The serotonin transporter gene and depression. Depress Anxiety. 2012;29:915–7.
55. Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington H, et al. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science 2003;301:386–9.
56. Kiyohara C, Yoshimasu K. Association between major depressive disorder and a functional polymorphism of the 5-hydroxytryptamine (serotonin) transporter gene: A meta-analysis. Psychiatr Genet. 2010;20:49–58.
57. Oo KZ, Aung YK, Jenkins MA, Win AK. Associations of 5HTTLPR polymorphism with major depressive disorder and alcohol dependence: A systematic review and meta-analysis. Aust N. Z J Psychiatry. 2016;50:842–57.
58. Culverhouse RC, Bowes L, Breslau N, Nurnberger JI, Burmeister M, Fergusson DM, et al. Protocol for a collaborative meta-analysis of 5-HTTLPR, stress, and depression. BMC Psychiatry. 2013;13:1–12.
59. Karg K, Burmeister M, Shedden K, Sen S. The serotonin transporter promoter variant (5-HTTLPR), stress, and depression meta-analysis revisited. Arch Gen Psychiatry. 2011;68:444.
60. Sharpley CF, Palanisamy SKA, Glyde NS, Dillingham PW, Agnew LL. An update on the interaction between the serotonin transporter promoter variant (5-HTTLPR), stress and depression, plus an exploration of non-confirming findings. Behav Brain Res. 2014;273:89–105.
61. Bleys D, Luyten P, Soenens B, Claes S. Gene-environment interactions between stress and 5-HTTLPR in depression: A meta-analytic update. J Affect Disord. 2018;226:339–45.
62. Delgado PL. Monoamine depletion studies: implications for antidepressant discontinuation syndrome. J Clin Psychiatry. 2006;67:22–26.
63. Kemp JJ, Lickel JJ, Deacon BJ. Effects of a chemical imbalance causal explanation on individuals’ perceptions of their depressive symptoms. Behav Res Ther. 2014;56:47–52.
64. Lebowitz MS, Ahn W-K, Nolen-Hoeksema S. Fixable or fate? Perceptions of the biology of depression. J Consult Clin Psychol. 2013;81:518.
65. Zimmermann M, Papa A. Causal explanations of depression and treatment credibility in adults with untreated depression: Examining attribution theory. Psychol Psychother. 2020;93:537–54.
66. Maund E, Dewar-Haggart R, Williams S, Bowers H, Geraghty AWA, Leydon G, et al. Barriers and facilitators to discontinuing antidepressant use: A systematic review and thematic synthesis. J Affect Disord. 2019;245:38–62.
67. Eveleigh R, Speckens A, van Weel C, Oude Voshaar R, Lucassen P. Patients’ attitudes to discontinuing not-indicated long-term antidepressant use: barriers and facilitators. Therapeutic Advances in. Psychopharmacology. 2019;9:204512531987234.
68. Harrell FE Jr. Regression Modeling Strategies: With Applications to Linear Models, Logistic and Ordinal Regression, and Survival Analysis. Springer, Cham; 2015.
69. Schafer JL, Kang J. Average causal effects from nonrandomized studies: a practical guide and simulated example. Psychol Methods. 2008;13:279–313.
70. Pech J, Forman J, Kessing LV, Knorr U. Poor evidence for putative abnormalities in cerebrospinal fluid neurotransmitters in patients with depression versus healthy non-psychiatric individuals: A systematic review and meta-analyses of 23 studies. J Affect Disord. 2018;240:6–16.
71. Fava GA. May antidepressant drugs worsen the conditions they are supposed to treat? The clinical foundations of the oppositional model of tolerance. Therapeutic Adv Psychopharmacol. 2020;10:2045125320970325.
72. Kitaichi Y, Inoue T, Nakagawa S, Boku S, Kakuta A, Izumi T, et al. Sertraline increases extracellular levels not only of serotonin, but also of dopamine in the nucleus accumbens and striatum of rats. Eur J Pharm. 2010;647:90–6.
73. Gartside SE, Umbers V, Hajós M, Sharp T. Interaction between a selective 5‐HT1Areceptor antagonist and an SSRI in vivo: effects on 5‐HT cell firing and extracellular 5‐HT. Br J Pharmacol. 1995;115:1064–70.
74. Bosker FJ, Tanke MAC, Jongsma ME, Cremers TIFH, Jagtman E, Pietersen CY, et al. Biochemical and behavioral effects of long-term citalopram administration and discontinuation in rats: role of serotonin synthesis. Neurochem Int. 2010;57:948–57.