Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 5. Art. No.: CD012069.
DOI: 10.1002/14651858.CD012069.pub2. www.cochranelibrary.com
Traduzione in italiano per GiùleManidaiBambini a cura di Ilaria Pagliotta
Autori: Ole Jakob Storebø1,2,3, Nadia Pedersen2, Erica Ramstad1,2, Maja Lærke Kielsholm2, Signe Sofie Nielsen2, Helle B Krogh1,2, Carlos R Moreira-Maia4 , Frederik L Magnusson2 , Mathilde Holmskov2, Trine Gerner2, Maria Skoog5, Susanne Rosendal6, Camilla Groth7, Donna Gillies8, Kirsten Buch Rasmussen2 , Dorothy Gauci9, Morris Zwi10, Richard Kirubakaran11, Sasja J Håkonsen12, Lise Aagaard13, Erik Simonsen2, Christian Gluud14,15
Editorial group: Cochrane Developmental, Psychosocial and Learning Problems Group.
Publication status and date: Edited (no change to conclusions), published in Issue 6, 2018.
A B S T R A C T
Introduzione
Il disturbo da iperattività e deficit dell’attenzione (ADHD) è un disturbo neurologico dello sviluppo comune nei bambini. Il metilfenidato, uno psicostimolante, costituisce il trattamento farmacologico più diffuso per questo disturbo. Molti sono gli studi sui benefici del metilfenidato, studi che mostrano i possibili effetti benefici sulla sintomatologia dell’ADHD, ma l’effettiva portata di tali effetti resta sconosciuta. Rispetto a eventi avversi associati a tale trattamento, la nostra review sistematica di trial clinici randomizzati (RCTs) non mostra nessun aumento di effetti avversi gravi, ma una gamma di eventi avversi non gravi, manifestatisi in un’alta proporzione di partecipanti.
Obiettivi
Verificare gli eventi avversi associati al trattamento con metilfenidato in bambini e adolescenti affetti da ADHD in uno studio non randomizzato.
Metodi di ricerca
Nel gennaio del 2016 abbiamo esaminato CENTRAL, MEDLINE, Embase, PsycINFO, CINAHL, 12 altre banche dati e 2 registri di trial. Abbiamo anche controllato le bibliografie e contattato autori e case farmaceutiche per individuare ulteriori studi.
Criteri di selezione
Per questo review sono stati selezionati studi non-randomizzati. Tra questi, studi di coorte comparativi e non comparativi, studi con pazienti-controllo, report e studi trasversali di pazienti trattati con metilfenidato, con qualsiasi dosaggio e formula. Inoltre sono stati inclusi anche gruppi di RCT con metilfenidato rispetto ad altre terapie per ADHD e periodi di follow-up per RCT. Per la partecipazione era necessaria una diagnosi di ADHD (secondo il Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders ed. 3,4 e 5 oppure dell’ International Classification of Diseases, ed. 9 e 10. Era richiesto che almeno il 75% dei partecipanti avesse facoltà intellettive nella norma (IQ >70 PT) ) e avesse un’età inferiore ai 20 anni. Dallo studio sono stati esclusi quegli studi che utilizzavano un altro farmaco per ADHD come trattamento coadiuvante.
Raccolta e analisi dei dati
Quattordici autori del review hanno scelto gli studi in maniera autonoma. Due degli autori del review sono stati a rischio distorsione utilizzando indipendentemente il ROBINSI tool per la verifica del rischio distorsione in studi interventistici non randomizzati.
Ciascun autore ha estrapolato i dati. Concordi con l’International Committee of Harmonization, abbiamo definito eventi avversi gravi, quegli eventi legati al decesso, pericolo di vita, o altri eventi che modifichino le condizioni di vita. Ogni altro evento avverso è stato considerato come non grave. Successivamente si è condotta una meta-analisi dei dati da studi comparativi. Sono state calcolate le stime meta-analitiche di prevalenza per studi su coorti non comparative e sono stati invece sintetizzati qualitativamente i dati estrapolati dai report e le serie. Parametro di ricerca è stata l’eterogeneità, attraverso le analisi dei sottogruppi e sono stati inoltre condotti anche studi sulla sensibilità.
Risultati principali
Sono stati selezionati studi per un totale di 260: 7 studi a coorte comparative, 6 dei quali comparavano 968 pazienti esposti a metilfenidato e 166 controlli, e 1 studio con 1224 pazienti esposti o non esposti al metilfenidato in diversi periodi.; 4 studi con pazienti-controllo (53.192 esposti a metilfenidato e 19.906 controlli); 177 studi a coorte non comparativa (2.207.751 partecipanti); 2 studi trasversali (96 partecipanti) e 70 report e serie di pazienti (206 partecipanti). L’età dei partecipanti variava dai 3 ai 20 anni. Il rischio di errore sistematico negli studi comparativi variava da moderato a critico, la maggior parte degli studi con risultato “critico”. Tutti gli studi non comparativi con rischio di errore sistematico sono stati valutati. L’esito del GRADE per la qualità della prova risultava molto basso.
Risultati primari
Negli studi comparativi, il metilfenidato assunto aumenta l’incidenza di rischio (RR) di eventi avversi gravi (RR 1.36, 95% intervallo di confidenza (CI) da 1.17 a 1.57; 2 studi, 72,005 partecipanti); disturbi psicotici (RR 1.36, 95% CI da 1.17 a 1.57; 1 studio, 71,771 partecipanti); e aritmia (RR 1.61, 95% CI da 1.48 a 1.74; 1 studio, 1224 partecipanti) rispetto ad assenza di interventi.
Negli studi di coorte non comparativi la proporzione dei partecipanti sotto metilfenidato con eventi avversi gravi era dell’1.20% (95% CI da 0.70% a 2.00%; 50 studi, 162,422 partecipanti). La disassuefazione dal metilfenidato dovuta dal verificarsi di episodi avversi gravi è stata riscontrata per l’1.20% (95% CI da 0.60% a 2.30%; 7 studi, 1173 partecipanti), mentre eventi avversi dalla gravità ignota hanno portato ad una disassuefazione per il 7.30% dei partecipanti (95% CI da 5.30% a 10.0%; 22 studi, 3708 partecipanti).
Risultati secondari
Negli studi comparativi, il metilfenidato contro un non-intervento aumentava il RR per l’insonnia e disturbi del sonno (RR 2.58, 95% CI da 1.24 a 5.34; 3 studi, 425 partecipanti) e diminuzione dell’appetito (RR 15.06, 95% CI da 2.12 a 106.83; 1 studio, 335 partecipanti).
Per gli studi di coorte non comparativi, la proporzione dei partecipanti sotto metilfenidato con eventi avversi non gravi ammontava al 51.2% (95% CI da 41.2% a 61.1%; 49 studi, 13,978 partecipanti). Tra questi, difficoltà nell’addormentamento per il 17.9% (95% CI da 14.7% a 21.6%; 82 studi, 11,507 partecipanti); cefalea per il14.4% (95% CI da 11.3% a 18.3%; 90 studi, 13,469 partecipanti); dolori addominali per il 10.7% (95% CI da 8.60% a 13.3%; 79 studi, 11,750 partecipanti); e diminuzione dell’appetito per il 31.1% (95% CI da 26.5% a 36.2%; 84 studi, 11,594 partecipanti). La disassuefazione dal metilfenidato dovuta al verificarsi di eventi avversi non gravi è risultata pari al 6.20% (95% CI da 4.80% a 7.90%; 37 studi, 7142 partecipanti), mentre per il 16.2% dei casi è stata registrata una disassuefazione per cause ignote (95% CI da 13.0% a 19.9%; 57 studi, 8340 partecipanti).
Conclusioni degli autori
I risultati ottenuti suggeriscono una possibile associazione tra metilfenidato e una serie di eventi avversi gravi e anche un elevato numero di eventi avversi non gravi in bambini e adolescenti. Effetti che hanno talvolta motivato una disassuefazione dal metilfenidato. La certezza delle prove è molto bassa e in base ad essa una stima accurata degli attuali rischi di eventi avversi risulta impossibile. Potrebbe risultare addirittura più alta delle stime qui riportate.
Data una possibile associazione tra il metilfenidato e gli eventi avversi identificati, potrebbe divenire importante identificare i soggetti maggiormente suscettibili agli eventi avversi. Per far ciò si necessitano RCT di alta qualità e ampia scala, insieme a studi volti ad identificare soggetti rispondenti e non rispondenti.
RIASSUNTO SEMPLIFICATI
Valutazione degli effetti dannosi del metilfenidato nel trattamento del disturbo dell’attenzione e iperattività (ADHD) in bambini e adolescenti
Questione principale del review
La somministrazione di metilfenidato è associato ad effetti dannosi per bambini e adolescenti affetti dal disturbo dell’attenzione e iperattività (ADHD)?
Introduzione
Il disturbo da iperattività e deficit dell’attenzione (ADHD) è uno dei disturbi neurologici dello sviluppo più comuni nell’infanzia ed è associato a difficoltà funzionali e ripercussioni negative sullo sviluppo del bambino.
Gli individui diagnosticati con ADHD sono spesso impulsivi e iperattivi. Il metilfenidato, uno psicostimolante, costituisce il trattamento farmacologico più prescritto per bambini e adolescenti affetti da ADHD.
Caratteristiche dello studio
Il materiale di ricerca preso in considerazione risale fino al gennaio 2016 e comprende 260 studi con design diversi. Tra questi vari design non randomizzati (ovvero casuali: i ricercatori non assegnano un determinato tipo di trattamento ai partecipanti)
– 7 studi di coorte non comparativi (un gruppo fisso di persone seguite nel tempo, sei studi che hanno messo a confronto 968 pazienti sotto metilfenidato e 166 controlli che non assumevano questo farmaco; e uno studio con 1224 pazienti con assunzione e non assunzione del metilfenidato durante diversi periodi di tempo);
– 4 studi con pazienti controllo (comparazione di due gruppi di soggetti: 53,192 sotto metilfenidato e 19,906 che non assumevano questo farmaco);
– 177 studi di coorte non comparativi (2,207,751 partecipanti) senza gruppi controllo (ovvero che non assumevano il metilfenidato);
– 2 studi trasversali (96 partecipanti sotto metilfenidato in un determinato momento);
– 70 report/serie su pazienti (206 partecipanti sotto metilfenidato).
Sono stati presi in considerazione anche trial clinici randomizzati con gruppi sotto metilfenidato (RCT: esperimenti in cui i partecipanti sono casualmente inseriti in gruppi indipendenti che mettono a confronto diversi trattamenti). In tutti i trial RCT venivano messi a confronto il metilfenidato e altri tipi di intervento per il trattamento dell’ADHD e anche periodi di follow-up post RCT. Sono stati utilizzati esclusivamente dati che comprendessero l’assunzione di metilfenidato. In tutti gli studi di coorte non comparativi 2,207,751 assumevano metilfenidato. L’età dei partecipanti variava dai 3 ai 20 anni.
Risultati chiave
I dati ricavati suggeriscono che l’assunzione di metilfenidato può portare a effetti avversi (dannosi) gravi, incluso il decesso, problemi cardiaci e disturbi psicotici. Almeno 1 paziente su 100 trattato con metilfenidato è sembrato soffrire di eventi avversi gravi. La disassuefazione dal metilfenidato è avvenuta per circa 1,2 pazienti su 100. La disassuefazione dal metilfenidato per causa della comparsa di eventi avversi si è verificata in circa 7,3 casi su 100. Si è potuto rilevare anche un’ampia gamma di eventi avversi di minor gravità. Oltre la metà dei pazienti esposti a metilfenidato sembrano soffrire di uno o più eventi avversi.
La disassuefazione dal metilfenidato dovuta a effetti avversi non gravi è stata riscontrata per circa 6.2 pazienti su 100. La disassuefazione dal metilfenidato per cause ignote è stata riportata per 16.2 casi su 100.
Qualità delle prove
La qualità delle prove e in particolar modo la certezza o attendibilità delle stesse per gli studi comparativi è molto bassa. L’attendibilità delle prove per gli studi non comparativi risulta bassa a causa della debolezza del design, caratteristica di questo tipo di studi. In base a ciò non è possibile stimare in modo accurato i rischi di eventi avversi per i bambini e gli adolescenti a cui viene prescritto il metilfenidato.
Conclusioni
Il metilfenidato può essere associato con una serie di eventi avversi gravi. Procura inoltre un gran numero di effetti non gravi ma dannosi in bambini e adolescenti affetti da ADHD. Suggeriamo che sia i medici che i genitori siano messi al corrente dell’importanza di tenere sotto controllo gli eventi avversi in modo sistematico e meticoloso. Se il metilfenidato continuerà ad avere un suo uso all’interno del trattamento farmacologico dell’ADHD in futuro, c’è bisogno di identificare sottogruppi di pazienti per i quali i benefici della sua assunzione superino abbondantemente i danni da esso provocati. Così come dobbiamo identificare i pazienti che beneficino di questo trattamento, bisogna anche essere in grado di identificare colori che sono esposti ad un maggior rischio di sviluppare eventi avversi. Per fare ciò sono necessari degli studi RCT di larga scala e di ottima qualità, insieme ad altri studi volti a identificare i pazienti che rispondono alla terapia e quelli che non rispondono.
