David Healya,∗, Joanna Le Nouryb and Jon Jureidinic
Pubblicato su International Journal of Risk & Safety in Medicine 2018/2019
Traduzione in italiano a cura del Dott. Claudio Ajmone per GiùleManidaiBambini.org
Testo originale in inglese, disponibile a questo link
aDepartment of Psychiatry, Hergest Unit, Bangor, Wales, UK
bDepartment of Psychiatry, Bangor, Wales, UK
cRobinson Research Institute, University of Adelaide, SA, Australia
Abstract
I dati che supportano l’uso di “antidepressivi” nei bambini e negli adolescenti sono in gran parte non disponibili. Le pubblicazioni accademiche danno un quadro diverso per quanto riguarda i benefici e i danni rispetto alle pubblicazioni di altre fonti normative. Nonostante i disaccordi sui dati che guidano l’uso di questi farmaci, in pratica gli “antidepressivi” possono ora essere i farmaci più comunemente usati dalle ragazze adolescenti, e i servizi di salute mentale dei bambini stanno attirando una crescente attenzione.
Questo documento esamina le difficoltà che circondano i dati. Delinea un caso di benefici (così come di rischi) che richiederebbe ai medici di esercitare un maggior grado di autonomia professionale di quanto i manager dei servizi potrebbero desiderare.
1. Introduzione
Nel 2016, il Ministro della Salute della Gran Bretagna ha dichiarato che i servizi di salute mentale dei bambini sono il più grande fallimento del Servizio Sanitario Nazionale. La copertura della stampa della sua dichiarazione si è concentrata sulla depressione e ha notato che le preoccupazioni sono state sollevate anche se, nonostante i sostanziali aumenti dei finanziamenti, i bambini hanno tentato il suicidio mentre erano in lista d’attesa [2].
Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono stati sviluppati da Carlsson per permettere di distinguere le differenze tra il principio terapeutico catecolaminico (aumento dell’energia) e serotoninergico (cognitivo/ansiolitico) in un modo che non era possibile con gli antidepressivi triciclici. Al lancio degli SSRI negli anni ’90, c’erano stati 15 studi randomizzati controllati (RCT) di triciclici e relativi antidepressivi nei bambini, tutti negativi [12].
Nel 1997, uno studio finanziato dal NIMH sulla fluoxetina nella depressione adolescenziale ha riportato un beneficio [3], così come un secondo RCT [4]. Queste prove e una prova nel disturbo ossessivo-compulsivo hanno portato le autorità di regolamentazione ad approvare le affermazioni secondo cui la fluoxetina potrebbe avere un beneficio nella depressione adolescenziale e nel disturbo ossessivo-compulsivo. Successivamente, prove per la paroxetina [14] e la sertralina [23], e il citalopram hanno riportato benefici [24]. La sertralina fu approvata anche per l’OCD.
Nel 2004, sono stati sollevati dubbi sui benefici e la sicurezza di questi farmaci per i bambini. La Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha identificato 15 studi antidepressivi pediatrici e ha designato i due studi sulla fluoxetina e uno sul citalopram come positivi e tutti gli studi su paroxetina, sertralina, venlafaxina, nefazodone e mirtazapina come negativi.
L’analisi FDA di questi studi ha riportato un raddoppio degli eventi suicidari (aumento assoluto dell’1%) sul trattamento attivo, e questo ha portato ad un avvertimento Black Box, tanto forse per la mancanza di efficacia di fondo quanto per i dati sugli eventi suicidari. Una recente analisi [17] degli RCT sui disturbi depressivi e d’ansia pediatrici, calcolando le dimensioni dell’effetto utilizzando i punteggi delle scale di valutazione con variabili continue come la Childrens’ Depression Rating Scale (CDRS), o CYBOCS, ha suggerito che c’erano prove di un beneficio minore nei disturbi depressivi e d’ansia.
2. Analisi dei trial
Abbiamo classificato tutti gli studi sulla depressione intrapresi come positivi o negativi sulla base dei risultati sugli esiti primari dichiarati a priori utilizzando i Clinical Study Report (CSR), una revisione della FDA del 2004 [15], le revisioni della FDA sull’applicazione pediatrica della fluoxetina [21] e i rapporti delle aziende su clinicaltrials.gov. Seguendo questo approccio, tutti i 20 studi condotti in bambini con disturbi depressivi tra il 1990 e il 2006, quasi 4000 bambini, erano negativi (vedi Tabella 1).
Table 1
Studies done from 1990 to 2005
| Study | Primary Outcome | Source | Suicidal | Numbers |
| Paroxetine | ||||
| 329 | N | Le Noury et al. [16] | XS | 275 |
| 377 | N | Laughren [15] | XS | 276 |
| 701 | N | Mosholder [21] | XS | 206 |
| 511 | N | Braconnier et al. [1] | XS | 125 |
| Sertraline | ||||
| 1001 | N | Laughren [15] | XS | 373 |
| 1017 | N | Laughren [15] | XS | (1001 and 1017) |
| Fluoxetine | ||||
| 1990 | N | Simeon et al. [22] | XS | 40 |
| X065 | N | Mosholder [21] | XS | 96 |
| HJCE | N | Mosholder [21] | XS | 219 |
| HCCJ | N | Mosholder [21] | XS | 40 |
| TADS | N | March et al. [18] | XS (34v3) | 439 |
| Venlafaxine | ||||
| Mandoki | N | Mandoki et al. [19] | XS | 40 |
| 382 | N | Laughren [15] | XS | 165 |
| 394 | N | Laughren [15] | XS | 196 |
| Citalopram | ||||
| 94404 | N | Laughren [15] | XS | 233 |
| Cit 18 | N | Jureidini et al. [13] | ? | 174 |
| Sct 15 | N | CSR | ? | 266 |
| Nefazodone | ||||
| 141 | N | Laughren [15] | XS | 190 |
| 187 | N | Laughren [15] | XS | 278 |
| Mirtazapine | ||||
| 0045 | N | Laughren [15] | XS | 258 |
Gli esiti primari dei due studi sulla fluoxetina comunemente citati come positivi, che hanno fornito la base per l’approvazione del farmaco, erano negativi [21]. In sette studi in cui la fluoxetina è stata paragonata al placebo, da sola o in un progetto con duloxetina o venlafaxina, è stata negativa sull’esito primario. Lo studio sul citalopram dichiarato positivo [24] non è positivo sull’esito primario se i risultati sono analizzati secondo il protocollo [13]. Un recente rapporto di studio (es)-citalopram afferma un beneficio sull’esito primario sulla base di una differenza di 3,3 punti tra il citalopram e il placebo nella riduzione rispetto alle rispettive linee di base [5]. Questa non è una differenza clinicamente significativa in una scala con un range di 96 punti.
I dati provenienti da queste fonti rendono chiaro che c’era un eccesso di suicidalità sul trattamento attivo in tutti gli studi. I presenti autori hanno rianalizzato lo studio 329 in cui la paroxetina è stata dichiarata efficace e sicura [14] e hanno trovato che nessun metodo di analisi ha prodotto un risultato positivo sull’esito primario [16]. Abbiamo anche trovato più del doppio del numero di eventi suicidari rispetto alle affermazioni originariamente riportate.
Non c’è motivo di pensare che altri studi sugli antidepressivi pediatrici siano esenti dai risultati e dalle lezioni tratte dal ripristino dello Studio 329 e dal riesame del CIT-18, vale a dire che quando si analizza rigorosamente secondo il protocollo la base dell’efficacia nei disturbi depressivi le richieste di benefici si riducono e il numero di danni registrati cresce.
Dal 2006 ci sono stati altri 15 studi sulla depressione che hanno coinvolto oltre 6000 pazienti (Tabella 2). Questi hanno coinvolto principalmente duloxetina, (des)-venlafaxina, (levo-) milnacipran e vortioxetina, ma hanno anche incluso uno studio con (es)-citalopram e uno con paroxetina. Se considerati in termini di misure di risultato primarie, anche questi studi sulla depressione sono stati negativi, con la possibile eccezione dello studio sul (es)-citalopram menzionato sopra.
Mentre gli studi sulla depressione erano in corso, è stata intrapresa una serie di studi sugli stessi farmaci nell’OCD e in altri stati d’ansia. Una parte di questi studi appare positiva sulle loro misure di esito primario. Alcuni studi con risultati negativi sulla misura dell’esito primario rimangono inediti. C’è un eccesso di eventi suicidari nel trattamento attivo anche in questi studi.
Table 2
Studies after 2006
| Study | Primary Outcome | Source | Suicidal | Numbers |
| Paroxetine | ||||
| 2487 | N | ClinTrials.gov | ? | 56 |
| Fluoxetine | ||||
| Duloxetine trials | N | ClinTrials.gov | XS | |
| Venlafaxine | ||||
| 1012 | N | ClinTrials.gov | XS | 40 |
| 1014 | N | ClinTrials.gov | XS | 340 |
| 1032 | N | ClinTrials.gov | XS | 363 |
| Tordia | N | XS | 334 | |
| Citalopram | ||||
| Sct 32 | N? | CSR | XS | 316 |
| Duloxetine | ||||
| 11664 | OL | ClinTrials.gov | XS | 72 |
| 6223 | N | ClinTrials.gov | XS | 337 |
| 7109 | N | ClinTrials.gov | XS | 463 |
| L-Milnacipran | ||||
| Lev-MD-11 | Not Reported | ClinTrials.gov | 660 | |
| Vortioxetine | ||||
| 12712 | OL | ClinTrials.gov | 1068 | |
| 12709 | Not Reported | ClinTrials.gov | 750 | |
| 12710 | Not Reported | ClinTrials.gov | 750 | |
| Vilazodone | ||||
| MD-22 | Not Reported | ClinTrials.gov | 470 | |
| MD-21 | N | ClinTrials.gov | XS | 529 |
3. Uso di antidepressivi
Lo stato dell’evidenza per l’uso degli antidepressivi nella depressione pediatrica a partire dal 2004 illustra il più grande divario conosciuto tra una serie di studi Open Label che rivendicano benefici (N = 70) e gli RCT che puntano costantemente nella direzione opposta. Dati i risultati degli RCT, ci si sarebbe potuti aspettare che l’allora crescente uso di antidepressivi nei minori fosse diminuito. Ma nel decennio dal 2004, mentre stabilire i dettagli dell’uso è difficile in quanto i dati di prescrizione sono disponibili solo su base commerciale, sembra che gli antidepressivi siano ora tra i farmaci più comunemente prescritti negli adolescenti, in particolare nelle ragazze.
C’è stato un aumento di 100 volte in Gran Bretagna, e una recente pubblicazione del CDC pone l’uso di antidepressivi tra gli adolescenti americani potenzialmente al 13% [20]. Questo aumento dell’uso deriva probabilmente dalla visione positiva dell’efficacia nella letteratura pubblicata, insieme all’assenza di danni. Anche gli accenni all’efficacia porteranno alle prescrizioni, quando, nonostante le avvertenze in questa fascia d’età, la letteratura accademica fa poco riferimento ai danni o è sprezzante di questa possibilità [17].
Per esempio, March e colleghi [18] nello studio TADS del 2004 hanno concluso che: “La combinazione di fluoxetina con CBT ha offerto il compromesso più favorevole tra beneficio e rischio per gli adolescenti con disturbo depressivo maggiore”.
Lo studio TADS ha dato luogo a sette pubblicazioni in riviste importanti, nessuna delle quali ha richiamato l’attenzione sul verificarsi di 34 eventi suicidi con la fluoxetina rispetto a 3 con il placebo [11]. I rapporti Challenge-dechallenge-rechallenge dei primi anni ’90 nei bambini e negli adulti, tra cui un suicidio completato in un bambino con OCD, hanno stabilito in modo definitivo che questi farmaci possono causare il suicidio e i dati degli studi clinici mostrano che più bambini progrediscono verso un evento suicida di quanti ne vengano evitati in questi studi di 6-8 settimane.
Ci sono altri problemi. Tutti gli SSRI influenzano gli intervalli QT e sono sempre più spesso combinati con altri agenti psicotropi che hanno effetti sugli intervalli QT [6]. In quasi il 100% degli individui che assumono un SSRI si verifica un immediato intorpidimento genitale. In una parte dei casi questo persiste in modo semipermanente dopo l’interruzione del trattamento, per il quale al momento non abbiamo rimedi [10].
Non sappiamo quale proporzione di adolescenti che prendono antidepressivi non sono in grado di uscirne, ma i dati attuali suggeriscono che oltre l’80% degli assuntori di antidepressivi di tutte le età sono stati in trattamento per più di un anno. Una proporzione significativa di questi è probabile che continui il trattamento a causa delle difficoltà di smettere. La dipendenza è problematica negli adolescenti perché gli SSRI inibiscono la velocità di crescita e causano un aumento di peso, che se effettivamente permanente a causa della dipendenza può essere problematico per l’immagine di sé, oltre ad aumentare il rischio di diabete e altri disturbi.
Le donne entrano nell’età fertile nell’adolescenza. C’è una prova significativa che gli SSRI causano difetti alla nascita [7] e disturbi dello spettro autistico [8] oltre a provocare aborti spontanei che sono un fattore di rischio per futuri problemi di salute mentale. Se il trattamento delle cure primarie va male, i soggetti che si presentano ai servizi secondari con quadri complessi che implicano suicidalità o disinibizione o alcolismo indotto da antidepressivi, possono finire per essere diagnosticati come bipolari e ricevere trattamenti inappropriati spesso in concomitanza.
Affermazioni secondo cui il rapporto rischio-beneficio del trattamento rimane favorevole sulla base di studi clinici che durano solo 6-8 settimane e non registrano adeguatamente gli effetti avversi del trattamento, e dove i dati sono inaccessibili, sono problematiche, soprattutto in assenza di prove di efficacia. La nozione di un rapporto rischio-beneficio per qualsiasi farmaco è recente. Prima del 1990 il briefing medico era quello di bilanciare i danni di un farmaco con i danni della condizione.
4. Derivare un beneficio
C’è un altro modo di pensare all’utilità clinica di questi farmaci. Questo risiede in un ritorno al pensiero che ha dato origine agli SSRI, che è stato uno sforzo per rendere più visibile un effetto terapeutico specifico. Questo principio terapeutico sembra essere una forma di ansiolisi indicata da molti in trattamento come intorpidimento emotivo, e ad un certo punto commercializzata come effetto sereno. Questo effetto può essere distinto dagli effetti degli antipsicotici, delle benzodiazepine e dei beta-bloccanti, che potrebbero anche essere definiti ansiolitici.
Sembrerebbe altamente probabile che in studi adeguatamente progettati, forse della durata di non più di una settimana, ci sarebbe una distinzione chiara e relativamente immediata tra SSRI e placebo su una misura di risultato come un effetto sereno. Non sono stati fatti studi di questo tipo, ma recentemente Eriksson e colleghi hanno meta-analizzato gli studi sugli SSRI concentrandosi sull’item della depressione della Hamilton Depression Rating Scale, su cui sostengono un cambiamento significativo con i farmaci rispetto al placebo [9].
Questo risultato si adatta al punto di vista qui offerto, nel senso che ci si aspetterebbe che un trattamento ansiolitico produca una differenza più netta su un item della HDRS come quello della depressione o dell’ansia, piuttosto che sulla condizione clinica generale. L’opinione è anche supportata dall’evidenza che questi farmaci producono un beneficio più distinto nel DOC e in altri disturbi d’ansia che nei “disturbi depressivi” pediatrici.
Mentre ci sarebbero problemi da superare nel riconoscere che un effetto sereno è l’obiettivo terapeutico degli inibitori della ricaptazione della serotonina, c’è anche molto da guadagnare. Designare un effetto sereno come risultato primario non solo delle prove ma della terapia aiuterebbe a rendere la pratica clinica più razionale. Un paziente, a cui viene detto che questo è l’effetto desiderato, potrebbe contribuire alla cura riferendo se il trattamento sta avendo questo effetto. Se l’effetto desiderato non si verifica, ci sarebbe un’opportunità più precoce di passare a un principio terapeutico diverso, riducendo la probabilità di reazioni avverse legate agli effetti agitanti che questi farmaci possono avere a breve termine e l’aumento di peso e altri effetti a lungo termine.
Se produrre un effetto sereno fosse il risultato primario delle prove, le differenze tra i farmaci e il placebo renderebbero probabilmente ridondanti le affermazioni che l’effetto di questi farmaci è tutto nella mente o che i farmaci non funzionano. Il punto chiave per il dibattito e la ricerca, invece, si concentrerebbe nello stabilire quando è ragionevole impiegare un tale principio terapeutico – in quali gruppi di età e per quanto tempo. Il punto chiave nella pratica clinica si concentrerebbe sulla discrezione professionale piuttosto che sugli approcci terapeutici imposti dalle linee guida o persino dalle indicazioni.
Bibliografia
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