Andreas Ø Bielefeldt1, Pia B Danborg1,2 and Peter C Gøtzsche1
Pubblicato su The Royal Society of Medicine 2016
Traduzione in italiano a cura del Dott. Claudio Ajmone per GiùleManidaiBambini.org
Testo originale in inglese, disponibile a questo link
1 Nordic Cochrane Centre, Rigshospitalet, 2100 Copenhagen Ø, Denmark
2 Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, 2200 Copenhagen N, Denmark
Astratto
Obbiettivo: Quantificare il rischio di suicidalità e violenza quando gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della serotonina-norepinefrina vengono somministrati a volontari adulti sani senza segni di disturbo mentale.
Disegno : Revisione sistematica e meta-analisi.
Principale misura di esito: Danni correlati a suicidalità, ostilità, eventi di attivazione, eventi psicotici e disturbi dell’umore.
Ambientazione: Studi pubblicati identificati tramite ricerca su PubMed ed Embase e rapporti di studi clinici ottenuti dalle autorità di regolamentazione dei farmaci europee e britanniche.
Partecipanti: Studi in doppio cieco, controllati con placebo su volontari sani adulti che hanno riferito di suicidio o violenza o eventi precursori di suicidio o violenza.
Risultati: Sono state esaminate in totale 5787 pubblicazioni e 130 studi hanno soddisfatto i nostri criteri di inclusione. Le prove erano generalmente poco informative; 97 studi non hanno riportato il metodo di randomizzazione, 75 studi non hanno riportato alcuna interruzione e 63 studi non hanno riportato eventi avversi o assenza di eventi avversi. Undici dei 130 studi pubblicati e due dei 29 rapporti di studi clinici che abbiamo ricevuto dalle agenzie di regolamentazione hanno presentato dati per la nostra meta-analisi. Il trattamento di volontari adulti sani con antidepressivi ha raddoppiato il rischio di danni correlati a suicidio e violenza, odds ratio 1,85 (intervallo di confidenza al 95% da 1,11 a 3,08, p = 0,02, I 2 = 18%). Il numero necessario da trattare per danneggiare una persona sana era 16 (intervallo di confidenza 95% da 8 a 100; differenza di rischio Mantel-Haenszel 0,06). Non ci sono dubbi sul fatto che abbiamo sottovalutato i danni degli antidepressivi, poiché abbiamo avuto accesso agli articoli pubblicati solo per 11 dei nostri 13 studi.
Conclusioni: Gli antidepressivi raddoppiano il verificarsi di eventi in volontari sani adulti che possono portare al suicidio e alla violenza.
Introduzione
La segnalazione dei danni nelle sperimentazioni sui farmaci è generalmente scarsa, con una spiegazione inadeguata di come sono stati raccolti e spesso mancano del tutto i danni. 1 , 2 Dal 2011 al 2012, il Nordic Cochrane Centre ha ricevuto rapporti di studi clinici non modificati sugli antidepressivi depositati per l’approvazione regolamentare presso l’Agenzia europea per i medicinali e l’Agenzia di regolamentazione dei medicinali e dei prodotti sanitari del Regno Unito. Abbiamo dimostrato segnalazioni selettive di gravi danni negli articoli pubblicati su duloxetina e incongruenze tra i protocolli e le relazioni sugli studi clinici. 3 Inoltre, abbiamo notato che le tabelle degli eventi avversi nei rapporti degli studi clinici contenevano eventi suicidari nascosti a causa dei dizionari medici e delle convenzioni di codifica utilizzate. 4 Sulla base dei 70 rapporti di studi clinici che abbiamo ricevuto, abbiamo scoperto che gli antidepressivi hanno più che raddoppiato il rischio di comportamenti suicidari e aggressivi nei bambini e negli adolescenti. 5
Una revisione sistematica del 2012 di 33 studi su volontari sani ha documentato vari effetti degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, ma ha menzionato solo gli eventi avversi in poche parole. 6 La revisione si basava su articoli pubblicati e nessuno di questi è stato pienamente all’altezza delle linee guida CONSORT per una buona segnalazione.
Dalla loro introduzione alla fine degli anni ’80, i benefici e i danni degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e degli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina sono stati oggetto di un ampio dibattito. Poiché i loro danni, in particolare il suicidio, sono stati spesso spiegati come se fossero sintomi di malattia o solo un problema nei bambini, 7-10 abbiamo voluto quantificare il rischio di suicidio e violenza quando questi farmaci vengono somministrati a volontari adulti sani.
Metodi
Secondo il nostro protocollo prespecificato (disponibile dagli autori), abbiamo incluso studi in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo, di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (chiamati antidepressivi in questo documento) in volontari sani adulti senza segni di un disordine mentale. Non c’erano restrizioni linguistiche. Abbiamo escluso gli studi sui tossicodipendenti di tabacco, droghe o alcol e anche gli studi di imaging, in quanto questi hanno un altro obiettivo e inoltre sono di scarsa qualità metodologica. 11
Abbiamo cercato PubMed (dal 1966 a dicembre 2015) ed Embase (dal 1974 a dicembre 2015) utilizzando le stringhe di ricerca specificate nella Tabella 1 . Le ricerche sono state condotte in collaborazione con uno specialista dell’informazione per garantire l’inclusione di farmaci che non erano stati indicizzati nel thesaurus MeSH di PubMed. Un ricercatore (AØB) ha vagliato tutti i risultati della ricerca leggendo titoli e abstract, e tutti gli studi esclusi sono stati riesaminati dallo stesso ricercatore che ha anche letto gli studi inclusi ed estratto i dati rilevanti della sperimentazione, ad es. progettazione, dimensioni della popolazione, danni, interruzioni e finanziamenti, per un foglio di calcolo. Un secondo ricercatore (PBD) ha estratto i dati su un campione selezionato a caso di 30 articoli; poiché non c’erano discrepanze, non abbiamo eseguito l’estrazione dei dati in duplicato.
Abbiamo anche incluso rapporti di studi clinici rilevanti sui farmaci antidepressivi che abbiamo ricevuto dalle agenzie di regolamentazione per i nostri progetti in quest’area. 3 – 5 Abbiamo verificato se i rapporti degli studi clinici fossero stati pubblicati cercando i nomi degli sperimentatori e dei farmaci su PubMed ed Embase.
Abbiamo definito i danni come eventi avversi che erano suicidalità o violenza o erano considerati eventi precursori di suicidalità o violenza in letteratura, con particolare attenzione all’elenco dei criteri utilizzati dalla Food and Drug Administration per la sua meta-analisi del 2006 sulla suicidalità in 100.000 pazienti ( Tabella 2 ). 12 – 18 Abbiamo classificato i danni come suicidalità, violenza, eventi di attivazione, eventi psicotici e disturbi dell’umore.
| Suicidio | Evento fondamentale | Incidente, asfissia, tentativo, ustione, taglio, annegamento, arma da fuoco, gas, pistola, impiccagione, immolazione, ferita, salto, monossido, mutilazione, overdose, veleno, autolesionismo, autolesionismo, autolesionismo, autolesionismo, sparare, suicidarsi, soffocare |
| Potenziale evento | – | |
| Violenza | Evento fondamentale | Comportamento antisociale, comportamento aggressivo, comportamento criminale, ideazione omicida, omicidio, abuso fisico, aggressione fisica, comportamento fisicamente minaccioso, sintomo correlato alla violenza |
| Potenziale evento | – | |
| Eventi di attivazione | Evento fondamentale | Aggressività, agitazione, acatisia, risposta simile alla velocità dell’anfetamina, ansia, attacco d’ansia, polemico, sensazione di caffeina, stimolazione del SNC, euforia, energia eccessiva, sensazione di euforia, irrequietezza, frustrazione, ostilità, iperattività, ipercinesia, ipomania (indicata anche come evento psicotico ), aumento dell’agitazione, aumento dell’ansia, aumento dell’energia, aumento dell’irritabilità, tremori interiori, irritabilità, nervosismo, nervosismo, mania (indicata anche come evento psicotico), irrequietezza motoria, nervosismo, ansia eccessiva, iperstimolazione, pensieri frenetici, irrequietezza, irrequietezza, tremore, pelle che striscia, energia insolita |
| Potenziale evento | Facilmente spaventato, panico, attacco di panico, sintomi di panico, tensione, tensione, aumento della tensione, tremore, tremore, incapacità di rilassarsi | |
| Eventi psicotici | Evento fondamentale | Sentimenti anormali, pensiero anormale, discontrollo comportamentale, confusione, delirio, deliri, disorientamento, sentimenti di sventura, allucinazioni, ipomania (indicato anche come evento di attivazione), isteria, pensieri incoerenti, pensieri intrusivi, mania (indicato anche come evento di attivazione), paranoia , psicosi, pensieri insoliti |
| Potenziale evento | Sogni anormali, brutti sogni, sogni aumentati, sogni intensi, incubi, sogni strani, sogni vividi | |
| Disturbi emotivi | Evento fondamentale | Anedonismo, apatia, depersonalizzazione, derealizzazione, disinibizione, distacco emotivo, labilità emotiva, sensazione di vuoto, effetto piatto, appiattimento, impulsività, indifferenza, mancanza di empatia, ridotta capacità di provare emozioni positive, spaziosità |
Le incertezze durante l’estrazione dei dati sono state risolte dalla discussione tra gli autori. Se la segnalazione dei danni non era chiara, abbiamo contattato gli autori delle prove per chiarimenti. Abbiamo valutato il rischio di bias negli studi incentrati sulla randomizzazione e l’accecamento. Abbiamo eseguito una meta-analisi calcolando l’odds ratio di Peto per i risultati dicotomici con Review Manager. A causa del notevole rischio di effetti di trascinamento negli studi crossover, abbiamo utilizzato solo studi che riportavano i periodi separatamente. 19 , 20
Risultati
Abbiamo identificato 5787 pubblicazioni in PubMed ed Embase, rimosso 569 voci duplicate e vagliato i titoli e gli abstract dei restanti 5218 record, che hanno lasciato 316 articoli per la lettura full-text ( Figura 1 ).
Abbiamo escluso 174 di questi articoli perché gli studi erano studi incrociati che utilizzavano un inibitore antidepressivo, un placebo e un terzo farmaco, o perché gli studi erano studi paralleli che utilizzavano un farmaco diverso da un antidepressivo come farmaco di interazione. Ciò ha lasciato 142 articoli su un totale di 130 studi che soddisfacevano i nostri criteri di inclusione, 52 dei quali erano studi crossover a due periodi. Negli studi sono stati testati dieci diversi antidepressivi; citalopram ( n = 33) e paroxetina ( n = 27) erano i più comunemente usati.
Le prove non hanno riportato molto sulla loro metodologia. Tutti i 130 studi sarebbero stati randomizzati, ma 97 (75%) non hanno descritto il metodo e 75 (58%) non hanno riportato interruzioni o mancanze.
La segnalazione degli eventi avversi era generalmente inadeguata; 63 studi (48%) non hanno riportato eventi avversi o hanno dichiarato che non ce ne sono stati; 43 studi (33%) hanno riportato almeno un evento avverso; mentre 24 studi (18%) hanno riportato solo gli eventi avversi più frequenti o quelli che hanno portato all’interruzione. La fonte di finanziamento è stata l’industria in 29 sperimentazioni (22%), fonti non industriali in 47 sperimentazioni (36%), miste in 17 sperimentazioni (13%) e non riportate in 37 sperimentazioni (28%).
Tredici dei 130 studi riportati su almeno uno dei nostri danni predefiniti, 10 dei quali erano studi di gruppo paralleli e tre studi incrociati. Non è stato possibile includere due degli studi crossover, in quanto non vi erano dati per ciascun periodo separatamente. Abbiamo incluso il primo periodo del terzo studio crossover, che si è concluso prematuramente a causa di effetti di trascinamento nonostante un periodo di sospensione di quattro settimane. A1
Abbiamo ricevuto 29 rapporti di studi clinici dalle agenzie di regolamentazione, due dei quali soddisfacevano i nostri criteri di inclusione per la meta-analisi. Nessuno di loro era stato pubblicato. La maggior parte dei rimanenti rapporti di studi clinici descriveva studi di biodisponibilità non in cieco o studi di interazione farmacologica.
Pertanto, nella nostra meta-analisi abbiamo incluso 11 studi dalle nostre ricerche in letteratura A1-A11 e due dalle agenzie di regolamentazione A12, A13 . I farmaci erano citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina o venlafaxina, in tutti i casi somministrati per via orale. Quattro studi non erano sponsorizzati dall’industria e non avevano dipendenti dell’industria tra gli autori. A2, A3, A5, A7 Le caratteristiche dello studio, la durata del trattamento e i nostri danni predefiniti con la gravità riportata sono mostrati nella Tabella 3 . I danni che abbiamo riscontrato si sono tutti verificati durante la fase randomizzata delle prove, non durante la fase di ritiro dopo che le prove erano terminate. L’età media era di 30 anni; Il 40% dei volontari erano donne e l’anno di pubblicazione medio era il 2008.
Rischio di bias negli studi inclusi
Metodi adeguati per la generazione della sequenza e l’occultamento dell’assegnazione del trattamento sono stati descritti per sei prove A3-A6, A8, A11 e per l’occultamento dell’assegnazione per due prove. A7,A12 I metodi non sono stati specificati in cinque prove. A1, A2, A9, A10, A13 Metodi di accecamento adeguati sono stati menzionati per sette prove A5-A8, A10-A12 e non specificati in sei prove. A1–A4,A9,A13 Non abbiamo esaminato l’attrito perché l’oggetto della nostra ricerca erano gli effetti collaterali, non gli effetti benefici.
Meta-analisi
Il trattamento di volontari adulti sani con antidepressivi ha raddoppiato il loro rischio di danni correlati al suicidio e alla violenza, odds ratio 1,85 (intervallo di confidenza al 95% da 1,11 a 3,08, p = 0,02, I2 = 18 %) ( Figura 2 ). Il numero necessario da trattare per danneggiare una persona sana era 16 (intervallo di confidenza 95% da 8 a 100; differenza di rischio Mantel-Haenszel 0,06). Due rapporti di studi clinici e uno studio pubblicato hanno riportato la gravità dei danni.
Discussione
La credenza secolare che i pazienti con depressione corrono un elevato rischio di suicidio quando iniziano a riprendersi e la loro energia e motivazione ritornano 21 si sta propagando ovunque, ad esempio nelle linee guida pratiche del 2003 dell’American Psychiatric Association, che afferma che “osservazioni cliniche suggeriscono che potrebbe esserci un aumento precoce del rischio di suicidio quando i sintomi depressivi iniziano a risolversi ma prima che siano completamente risolti’. 22
A causa di questa idea profondamente radicata, molti psichiatri credono che quando i pazienti diventano suicidi con un farmaco antidepressivo, non è un effetto avverso del farmaco ma un segno positivo che il farmaco inizia a funzionare. 7 , 10 Tuttavia, una revisione sistematica del 2009 ha mostrato che la ricerca che è stata condotta contraddice questa convinzione, 21 e la nostra recensione suggerisce anche che è sbagliato.
Abbiamo scoperto che gli antidepressivi raddoppiano il rischio di suicidio e violenza, ed è particolarmente interessante che i volontari negli studi che abbiamo esaminato fossero adulti sani senza segni di disturbo mentale. I nostri risultati concordano strettamente con una revisione degli studi sulla paroxetina negli adulti e nei bambini con disturbi mentali utilizzando i dati normativi rilasciati dopo un caso giudiziario. Ha incluso gli eventi sia durante il trattamento che nella successiva fase di sospensione e ha riscontrato un raddoppio degli eventi di ostilità (odds ratio 2,10, intervallo di confidenza al 95% da 1,27 a 3,48). 23
Mentre è ormai generalmente accettato che gli antidepressivi aumentino il rischio di suicidio e violenza nei bambini e negli adolescenti 5 , 12 (sebbene molti psichiatri lo neghino ancora 10 ), la maggior parte delle persone ritiene che questi farmaci non siano pericolosi per gli adulti. Questo è un malinteso potenzialmente letale. 7 , 10 , 15 , 24
Per quanto ne sappiamo, la nostra revisione è la prima del rischio di suicidio e violenza in volontari sani. È stato ispirato dal lavoro di David Healy. 7 Nel 2000, Healy pubblicò uno studio che aveva condotto con 20 volontari sani – tutti senza precedenti di depressione o altre malattie mentali – e con sua grande sorpresa, due di loro iniziarono il suicidio quando ricevettero la sertralina. 25 Una stava uscendo dalla porta per suicidarsi davanti a un treno o a un’auto quando una telefonata l’ha salvata. Entrambi i volontari sono rimasti turbati diversi mesi dopo e hanno seriamente messo in dubbio la stabilità delle loro personalità.
In uno dei due studi incrociati che abbiamo escluso perché non disponevamo di dati separati sul primo periodo, un volontario sano si è suicidato, cosa menzionata in entrambi gli articoli pubblicati. A14,A15 Aveva ricevuto duloxetina in dosi crescenti per 16 giorni, riducendo molto rapidamente la dose massima di 400 mg al giorno (in soli quattro giorni secondo il disegno dello studio) e si è suicidata quattro giorni dopo mentre assumeva il placebo. Gli autori, molti dei quali erano dipendenti di Eli Lilly o possedevano azioni della società, hanno giudicato il suo suicidio “non correlato al trattamento farmacologico in studio”, A15 sebbene sia ben noto che il rischio di suicidio è elevato quando un antidepressivo viene interrotto bruscamente. 10 , 23
Non c’erano più informazioni sul suicidio negli articoli e non era incluso nell’elenco degli eventi avversi che abbiamo acquisito da Eli Lilly, che menzionava solo una donna che aveva riferito di ideazione suicidaria due volte durante il trattamento con placebo. Poiché non sappiamo se si trattasse dello stesso paziente, abbiamo chiesto a Eli Lilly l’accesso ai dati anonimi del volontario che si è suicidato e alla descrizione dettagliata della persona, poiché volevamo anche sapere come fosse possibile affermare che il suicidio era non correlato alla duloxetina, ma la società si è rifiutata di fornirci i dati.
In un altro degli studi di Eli Lilly, una sana studentessa di 19 anni che aveva assunto duloxetina per pagarsi le tasse universitarie si è impiccata in un laboratorio gestito da Lilly. 26 Si scoprì che negli archivi della FDA mancava qualsiasi registrazione dello studente universitario e di almeno altri quattro volontari noti per essersi suicidati, e Lilly ammise di non aver mai reso pubbliche almeno due di quelle morti. 26
Nell’altro studio crossover che abbiamo dovuto escludere, un numero imprecisato di volontari ha interrotto la paroxetina a causa di irrequietezza, tremore e altri eventi avversi. A16 Abbiamo contattato l’autore corrispondente dello studio che ci ha indirizzato al primo autore, ma nonostante diversi tentativi di contatto tramite due diversi indirizzi e-mail e telefono (all’assistente del medico), questo autore non ha mai risposto.
Analisi esplorative dei rapporti degli studi clinici
Sebbene solo due dei 29 rapporti di studi clinici fossero idonei per la nostra meta-analisi, ad esempio poiché gli studi dovevano essere in doppio cieco, due ricercatori (AØB e PBD) li hanno letti tutti (2224 pagine) ed hanno estratto i dati in modo indipendente, come volevamo esplorare possibili segnalazioni selettive di danni negli articoli pubblicati. Diciannove rapporti di studi clinici riportati sui danni che abbiamo esaminato e nove di questi sono stati pubblicati, ma meno della metà dei danni sono stati riportati negli articoli (21 eventi su 50 con antidepressivi e due eventi su quattro con placebo).
Uno di questi studi A17 è stato citato da David Healy 7 che aveva parlato con il ricercatore dello studio, Ian Hindmarch. Si è trattato di uno studio incrociato sull’interazione tra sertralina e diazepam che è stato interrotto a causa di eventi avversi inattesi dopo soli quattro giorni, prima che la prima fase fosse completata e prima che uno qualsiasi dei volontari avesse ricevuto il diazepam. Tutti e cinque i volontari nel gruppo sertralina sono diventati agitati e quattro di loro ansiosi, mentre uno dei sette volontari nel gruppo placebo è diventato aggressivo, agitato e ansioso. Lo studio non è mai stato pubblicato.
Limitazioni
Non ci sono dubbi sul fatto che abbiamo sottovalutato i danni degli antidepressivi. Per 11 dei nostri 13 studi, abbiamo avuto accesso solo all’articolo pubblicato, ed è ben documentato che le aziende farmaceutiche sottostimano seriamente i danni degli antidepressivi legati al suicidio e alla violenza, semplicemente omettendoli dai rapporti, o chiamandoli in altro modo o commettendo una cattiva condotta scientifica. 2 – 5 , 7 , 10 , 27 Negli studi su duloxetina e sertralina, ad esempio, solo 33 dei 45 casi di ideazione, tentativo o lesione suicidaria elencati in un registro di prova sono stati menzionati anche nei rapporti pubblicati. 2
Gli psichiatri ritengono che il rischio di suicidio con gli antidepressivi sia aumentato solo fino all’età di 24 anni, ma questo malinteso si basa su dati sperimentali gravemente imperfetti che la FDA ha pubblicato. 12 Diversi meta-analisti hanno sottolineato quanto siano inaffidabili le prove. 5 , 10 , 28 , 29 Una meta-analisi del 2005 condotta da ricercatori indipendenti degli studi pubblicati ha incluso 87.650 pazienti di tutte le età e ha rilevato il doppio dei tentativi di suicidio con il farmaco rispetto al placebo (odds ratio 2,28, 95% CI da 1,14 a 4,55) . 28
Hanno anche scoperto che molti tentativi di suicidio dovevano essere mancati; alcuni degli investigatori hanno risposto che ci sono stati tentativi di suicidio che non avevano denunciato nei loro processi, mentre altri hanno risposto che non li avevano nemmeno cercati. Inoltre, non sono stati conteggiati gli eventi verificatisi subito dopo l’interruzione del trattamento attivo. Un’altra meta-analisi del 2005 condotta da ricercatori indipendenti ha utilizzato i dati delle autorità di regolamentazione dei farmaci del Regno Unito e ha incluso 40.826 pazienti; hanno trovato un raddoppio non significativo nei suicidi o negli eventi autolesionistici quando sono stati inclusi gli eventi che si sono verificati più tardi di 24 ore dopo la fine della fase randomizzata (rischio relativo 2,14, intervallo di confidenza al 95% da 0,96 a 4,75, nostro calcolo). 29 Questi ricercatori hanno anche notato che le aziende avevano sottostimato il rischio di suicidio nei loro studi e hanno scoperto che l’autolesionismo non fatale e il suicidio erano gravemente sottostimati rispetto ai suicidi segnalati.
Anche la meta-analisi della FDA del 2006 su 100.000 pazienti in 372 studi controllati con placebo 12 , 30 è gravemente errata. Sulla base delle prove che sono state incluse nell’analisi della FDA, uno di noi ha stimato che è probabile che ci siano stati 15 volte più suicidi con farmaci antidepressivi rispetto a quelli riportati dalla FDA. 10 Due motivi importanti per la sottostima dei suicidi sono che la FDA si fidava dei dati che le aziende inviavano loro e che includevano solo eventi fino a 24 ore dopo la fine della fase randomizzata. 10
Non abbiamo pianificato alcuna analisi di sensibilità relativa al fatto che i metodi di randomizzazione e di accecamento fossero adeguatamente descritti, poiché eravamo ben consapevoli prima di iniziare la nostra revisione che nel tipo di studi che avremmo trovato, probabilmente ci sarebbero state pochissime o nessuna informazione a questo proposito. Abbiamo esaminato gli studi su volontari sani, che hanno uno scopo completamente diverso rispetto agli studi terapeutici standard, e le aziende farmaceutiche non hanno alcun incentivo particolare a fornire dettagli su come hanno accecato il farmaco e il placebo e su come hanno randomizzato i volontari in tali studi. Inoltre, abbiamo studiato i danni, non gli effetti benefici clinici, poiché abbiamo incluso persone sane. Sarebbe quindi inappropriato presumere che gli studi che non descrivono metodi di blinding e randomizzazione siano meno affidabili di altri studi.
Conclusioni
Gli antidepressivi raddoppiano il verificarsi di eventi in volontari sani adulti che possono portare al suicidio e alla violenza. Riteniamo probabile che gli antidepressivi aumentino i suicidi a tutte le età.
Dichiarazioni
Ringraziamenti: Gli autori ringraziano lo specialista dell’informazione Henrik Hornemann della Biblioteca dell’Università di Copenaghen per l’assistenza nella creazione di stringhe di ricerca nei database medici; Collaboratori Cochrane dal Giappone, Maiko Suto, Erika Ota e Sadequa Shahrook, e dalla Cina, Zhang Xin, per aver aiutato ad accedere, valutare, tradurre e interpretare articoli in lingua straniera; Justin Northrup e Malcolm Mitchell di Eli Lilly, Joan Korth-Bradley e Chris Gutteridge di Pfizer e Steven Troy, ex Wyeth, per aver fornito dati supplementari. Gli autori ringraziano i nostri colleghi Tarang Sharma, Emma Maund e Asbjørn Hróbjartsson per i preziosi commenti e input durante tutto il progetto.
Interessi conflittuali: Tutti gli autori hanno completato il modulo di divulgazione uniforme dell’ICMJE all’indirizzo http://www.icmje.org/coi_disclosure.pdf (disponibile su richiesta dall’autore corrispondente) e dichiarano di non avere rapporti finanziari con alcuna organizzazione che potrebbe avere un interesse nel lavoro presentato in i tre anni precedenti; nessun’altra relazione o attività che possa sembrare aver influenzato il lavoro presentato.
Finanziamento: Questo studio è stato finanziato dal Nordic Cochrane Centre, Rigshospitalet. PBD è finanziato da una borsa di studio dell’Università di Copenaghen, Facoltà di Scienze della Salute e della Medicina. Le fonti di finanziamento non hanno avuto alcuna influenza su nessuna parte dello studio.
Approvazione etica: Non è stato ottenuto il consenso del paziente per questo studio, poiché si tratta di una revisione sistematica.
Garante: PCG
Contributo: Tutti gli autori hanno avuto pieno accesso a tutti i dati dello studio e si assumono la responsabilità dell’integrità dei dati e dell’accuratezza dell’analisi; AØB e PCG hanno contribuito all’ideazione e progettazione dello studio e all’acquisizione dei dati; AØB e PBD hanno contribuito alla ricerca, allo screening e all’estrazione dei dati. Tutti gli autori hanno contribuito all’analisi e all’interpretazione dei dati. AØB e PCG hanno contribuito alle bozze del manoscritto e tutti gli autori hanno rivisto criticamente il manoscritto per la pubblicazione. PCG ha fornito supporto amministrativo e materiale ed è stato supervisore e garante dello studio.
Provenienza:Non commissionato; precedentemente sottoposto a revisione paritaria presso un’altra rivista e sottoposto a revisione paritaria per JRSM da Julie Morris.
Bibliografia
Vedi l’articolo originale disponibile a questo link
