Recenti azioni delle agenzie di regolamentazione statunitensi, canadesi e britanniche riguardanti danni indotti dagli antidepressivi a se stessi e agli altri: Una revisione e un’analisi 1

Peter R. Breggin

Pubblicato su International Journal of Risk & Safety in Medicine 2004

Traduzione in italiano a cura del Dott. Claudio Ajmone per GiùleManidaiBambini.org

Testo originale in inglese, disponibile a questo link

1. Introduzione

Le agenzie di regolamentazione dei farmaci negli Stati Uniti (FDA), in Canada (Health Canada) e in Gran Bretagna (MHRA) hanno significativamente aggiornato i loro avvertimenti riguardanti la suicidalità indotta dagli antidepressivi nei bambini. Inoltre, gli Stati Uniti e il Canada hanno confermato un cluster di eventi avversi indotti da antidepressivi, stimolanti o attivanti, in bambini e adulti, che include ostilità e aggressività.

Anche se la maggior parte dell’attenzione è stata data alle avvertenze sulla suicidalità indotta dal farmaco, è necessario porre maggiore enfasi sulle avvertenze statunitensi e canadesi sulla potenziale produzione di stimolazione e mania con ostilità e aggressività. Questo rapporto esamina questi recenti eventi normativi e le relative ricerche. Aggiorna anche la più recente revisione dell’autore sulle anomalie comportamentali e mentali indotte dagli antidepressivi [6].

Gli SSRI (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina) sono stati al centro dell’attenzione delle agenzie di regolamentazione. Con alcune eccezioni per quanto riguarda la gravità o la frequenza delle reazioni avverse, gli SSRI possono essere trattati come un unico gruppo per quanto riguarda il loro profilo di reazioni avverse ai farmaci².

Gli SSRI comprendono fluoxetina (Prozac), fluvoxamina (Luvox), paroxetina (Paxil), sertralina (Zoloft), citalopram (Celexa) ed escilalopram (Lexapro). In rapporti recenti pubblicati dalla FDA [14] altri quattro antidepressivi potenzialmente stimolanti sono risultati produrre simili effetti avversi comportamentali e mentali e sono stati inclusi nel gruppo: venlafaxina (Effexor), mirtazapina (Remeron), Wellbutrin o Zyban (bupropione) e nefa- zodone (Serzone).

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¹ Il presente articolo appare contemporaneamente su Ethical Human Psychology and Psychiatry, Journal of the International Center for the Study of Psychiatry and Psychology ed è pubblicato con il permesso della Springer Publishing Company, New York, NY, USA.

² Marangell, Yudofsky e Silver [30] hanno osservato: “Tutti gli SSRI hanno un simile spettro di efficacia e un simile profilo di effetti collaterali profilo di effetti collaterali” (p. 1035). Le eccezioni comprendono i maggiori problemi di astinenza associati agli SSRI ad azione più breve (per esempio, Paxil) e la maggiore gravità e/o frequenza delle reazioni avverse psichiatriche associate ad alcuni (per esempio, Paxil).

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2. Risultati recenti della ricerca

2.1.    Rivalutazione di Healy degli studi clinici sugli SSRI per la suicidalità e la violenza indotte dal Paxil

2.1.1.  Suicidio e atti suicidi

Healy e Whitaker [21] hanno rivisto tutte le meta-analisi disponibili, gli studi epidemiologici e gli studi controllati randomizzati (RCT) per determinare se gli antidepressivi SSRI aumentano il tasso di suicidio e di atti suicidi. In un’analisi, hanno riunito i dati precedentemente ottenuti dal database della FDA per gli antidepressivi [25-27].

Per tutti gli SSRI, i suicidi e i tentativi di suicidio si sono verificati nell’1,53% dei pazienti e per il placebo nello 0,47% dei pazienti. L’odds ratio per un suicidio completato durante l’assunzione di un antidepressivo SSRI (compresa la venlafaxina) rispetto al placebo era di 2,46. L’odds ratio per gli atti suicidi era di 2,22 rispetto al placebo. Confrontando tutti i nuovi antidepressivi con il placebo, l’odds ratio per un suicidio era 4,40 (p = 0,0125) e l’odds ratio per gli atti suicidi era 2,39 (p ::: 0,0001).

Tutti i nuovi antidepressivi avevano una percentuale più alta di suicidio e suicidalità rispetto al placebo: sertralina (0,44%/0,25%), paroxetina (1,52%/0,54%), nefazodone (0,60%/0,11%), mirtazapina (1,53%/0,61%), citalopram (2,38%/1,59%), fluoxetina (0,91%/0%) e venlafaxina (1,40%/0,41%). Il rischio relativo di atti suicidi era statisticamente significativo per sertralina, paroxetina e fluoxetina rispetto al placebo. Per il bupropione ci furono tre suicidi nel gruppo di trattamento e nessuno nel gruppo placebo, e nessun dato sui tentativi di suicidio.

Healy e Whitaker [21] hanno anche rivalutato studi epidemiologici del Regno Unito. Hanno trovato un aumento dei tassi di suicidio e di comportamento suicida con gli antidepressivi SSRI.

In una lettera alla FDA Healy [20] ha esaminato tutti gli studi clinici controllati disponibili sul Paxil (nome commerciale britannico Seroxat) per gli SSRI per bambini e adolescenti. Nel protocollo 329 (1993-fine 95/inizio 1996) il Paxil era inefficace nei bambini. Secondo Healy, “I risultati in termini di rischi erano anche conclusivi; Seroxat/Paxil aveva un eccesso statisticamente significativo di atti suicidi rispetto ai comparatori” (p. 5).

Ci sono stati cinque atti suicidi tra 93 bambini trattati con il farmaco, nessuno tra 89 bambini con placebo, e uno tra 184 bambini con placebo o imipramina. “Inoltre circa il 10% dei bambini ha avuto effetti collaterali psichiatrici con il Seroxat/Paxil, il che è particolarmente significativo in un contesto di fallimento nel dimostrare che il farmaco ha funzionato” (p. 5).

Healy ha sottolineato: “Nella versione pubblicata del 329 [24], la suicidalità scompare sotto un tappeto di labilità emotiva” (p. 5). Dopo che il protocollo 329 fu rivelato dalla televisione britannica (Panorama), la MHRA ottenne i dati sul suicidio nascosti sotto il termine “labilità emotiva”, portando l’agenzia a emettere il suo primo avvertimento sul Paxil.

Healy ha anche riferito che altri protocolli che potrebbero essere stati ancora più negativi del protocollo 329 (ad esempio, i protocolli 377, 511, e 716) non sono mai stati resi disponibili alle agenzie di regolamentazione o pubblicati. Ha trovato un tentativo sistematico da parte del produttore GlaxoSmithKline di nascondere il rischio di suicidio ricodificando il comportamento suicida come labilità emotiva.

Healy ha riunito tutti i dati disponibili da studi clinici controllati per il trattamento della depressione nei bambini che coinvolgono diversi SSRI (Paxil, Zoloft, Celexa, e Prozac). Ha esaminato 931 bambini depressi trattati con SSRI e 811 trattati con placebo. Ci sono stati 52 atti suicidi con gli SSRI rispetto a 18 con il placebo per un tasso comparativo del 5,6% contro il 2,2%. L’odds ratio era 2,51 (p = 0,000899).

Healy ha anche messo insieme i dati di studi clinici per il trattamento dell’ansia nei bambini. Ci sono stati 10 atti suicidi tra 638 pazienti ansiosi trattati con SSRIs e uno tra 562 che prendevano placebo. I tassi comparativi erano 1,6% contro 0,18% per un odds ratio di 11,31 (p = 0,0156).

Quando i pazienti pediatrici depressi e ansiosi furono combinati, ci fu un tasso del 4% di atti suicidi nel gruppo trattato e dell’1,4% nel gruppo placebo. Il rischio relativo di atti suicidi tra i bambini era 2,9 volte maggiore per gli SSRI.

Healy ha trovato “Mentre il tasso di atti suicidi è più alto negli studi pediatrici sulla depressione, il rapporto tra trattamento attivo e placebo è lo stesso sia nei gruppi adulti che in quelli pediatrici” (p. 9). Inoltre, il tasso nei bambini aumentava dalla fascia di età 6-12 anni all’adolescenza, indicando che il problema peggiorava con l’età.

2.1.2.  Atti aggressivi

Nel Protocollo 329 e in altri studi pediatrici sul Paxil, Healy [20] ha trovato che “gli eventi aggressivi appaiono sotto il titolo di ostilità, un termine che copre atti omicidi, ideazione omicida ed eventi aggressivi” (pp. 5-6).

Healy ha analizzato i dati sugli atti di ostilità da quattro diversi protocolli sul sito web della GlaxoSmithKline, più un protocollo aggiuntivo. Ha contato 31 episodi ostili riportati tra 524 pazienti trattati con Paxil e solo 2 tra 526 pazienti con placebo. L’odds ratio era 15,54 (p = 0,000001). Healy afferma che: “Questi risultati sono in linea con le analisi dei dati condotte da Andrew Mosholder della FDA e dalla MHRA, ma esclude un certo numero di farmaci che questi autori hanno incluso.

Questa analisi rappresenta un insieme molto più puro di farmaci SSRI, e più dati sui farmaci SSRI di quanto sia stato disponibile per altre revisioni” (p. 10). Healy ha sottolineato che l’agitazione indotta dagli SSRI tende ad essere dipendente dalla dose nei volontari sani e nei pazienti (rendendo gli atti suicidi e violenti potenzialmente dipendenti dalla dose). Ha trovato che una grande proporzione di questi eventi avversi ha luogo all’inizio del trattamento o durante i cambiamenti di dose, comprese le riduzioni o ritiro

2.2.    Jureidini et al. (2004) esaminano il rapporto rischio/beneficio

Jureidini et al. [23] hanno rivisto la letteratura e hanno trovato sei studi clinici controllati con placebo per bambini che coinvolgono i più recenti antidepressivi. La loro analisi ha concluso che un “grande beneficio” da questi farmaci era improbabile e che gli effetti avversi riportati negli studi clinici superavano qualsiasi possibile “piccolo beneficio”. Si sono espressi contro la raccomandazione degli antidepressivi come “opzione di trattamento, tanto meno come prima linea di trattamento” (p. 882). In sintesi, “I farmaci antidepressivi non possono essere raccomandati con fiducia come opzione di trattamento per la depressione infantile” (p. 879). Hanno trovato che “Gli effetti avversi sono stati minimizzati” e hanno osservato che “Un approccio più critico per garantire la validità dei dati pubblicati è necessario” (p. 879). Tra gli effetti avversi, hanno citato la sindrome di attivazione.

2.3. Whittington et al. (2004) metanalisi del rapporto rischio/beneficio

Whittington et al. [37] hanno condotto una metanalisi dei dati di studi clinici controllati con placebo su bambini, pubblicati in riviste specializzate o inclusi in una revisione di studi non pubblicati sul sito web del Comitato per la sicurezza dei farmaci (CSM, Gran Bretagna). Hanno trovato che i dati supportavano un rapporto rischio-beneficio “favorevole” per il Prozac sulla base di due studi clinici pubblicati, così come i dati non pubblicati. Hanno trovato profili rischio-beneficio equivoci, deboli o sfavorevoli sulla base di studi su paroxetina, sertralina, citalopram e venlafaxina.

 Hanno concluso: “È necessaria una maggiore apertura e trasparenza rispetto a tutti gli studi di intervento” (p. 1341). Whittington e i suoi colleghi avrebbero dovuto includere il Prozac tra i farmaci con rapporti rischio-beneficio sfavorevoli; ma potrebbe essere sfuggita loro un’osservazione sepolta nella discussione sugli abbandoni in un articolo di Emslie et al. del 1997 che indica che il 6% dei bambini ha smesso a causa di sintomi maniacali [13].

Questa è una frequenza straordinariamente alta per una reazione avversa molto pericolosa. Inoltre, in un documento di pre-pubblicazione consegnato ad una conferenza psichiatrica prima della pubblicazione del suo studio nel 1997, Emslie ha riferito nel 1995 che lo studio clinico ha trovato non solo un tasso del 6% di mania ma un aumento del tasso di aggressività nei bambini che prendono il Prozac [11].

Tuttavia, non ha fatto alcuna menzione dell’aumento dell’aggressività nella versione pubblicata [13]. In risposta alle osservazioni di Emslie prima della pubblicazione, ho scritto una lettera a Clinical Psychiatry News per contestare la conclusione di Emslie che il Prozac era sicuro per i bambini nonostante l’aggressività e la mania indotte dal farmaco [5]. Alla conclusione della mia lettera, gli editori hanno commentato che Emslie “ha rifiutato di rispondere”.

Jureidini et al. [23] sottolineano che il finanziamento per la pubblicazione di Emslie et al. del 1997 era “attribuito al National Institute of Mental Health, ma i dati della FDA mostrano che lo studio era sponsorizzato da Eli Lilly” e che il finanziamento per un’altra pubblicazione sull’argomento di Emslie et al. [12] proveniva direttamente dalla casa farmaceutica con “tutti gli autori impiegati da Eli Lilly o con altri contratti” (Tabella, p. 880). Eli Lilly ha una storia di nascondere i dati sulla suicidalità nei suoi studi sul Prozac sotto false intestazioni come nessun effetto del farmaco [3,20].

 2.4.   Analisi di Moore (2004) dei dati del sistema di segnalazione spontanea della FDA

Moore [33] ha analizzato tutte le segnalazioni spontanee alla FDA per i sei farmaci antidepressivi più comunemente prescritti: sertralina, paroxetina, fluoxetina, citalopram, bupropione e venlafaxina. Da novembre 1997 a dicembre 2002 la FDA ha ricevuto 44.026 rapporti. I bambini rappresentavano il 5,2% di tutte le segnalazioni. I risultati chiave dello studio includono quanto segue (p. 1):

– Tra tutte le età, i sei farmaci target sono stati sospettati di aver innescato 3.309 episodi di suicidio, tentato suicidio, o comportamenti ostili, violenti o altri comportamenti anormali. Un totale di 353 casi erano in bambini sotto i 18 anni di età.
– Comportamenti suicidi/aggressivi sono stati riportati nei bambini a più del doppio del tasso atteso, dato l’uso medico dei farmaci in questo gruppo.
– Come i comportamenti suicidi/aggressivi, anche la mania/euforia è stata riportata più del doppio della frequenza prevista nei bambini.
– Presi insieme, i comportamenti suicidi/aggressivi e la mania/euforia descrivono cambiamenti potenzialmente pericolosi nell’umore o nella personalità che si sospetta siano associati ai sei farmaci target. Nei bambini, tali rapporti rappresentavano il 24% di tutti gli eventi avversi riportati.

Preso nel contesto di altri risultati di conferma, Moore ritiene che l’evidenza fornisca un forte segnale di avvertimento riguardo al potenziale dei più recenti antidepressivi di causare comportamenti suicidi, aggressivi e maniacali nei bambini.

 2.5.   Studi di Mosholder sulla suicidalità indotta dagli SSRI

Mosholder dell’Office of Drug Safety (ODS) della FDA ha condotto uno studio interno che indicava un aumento del tasso di suicidalità per gli SSRI negli studi clinici controllati [34]. La FDA non ha permesso a Mosholder di pubblicare i suoi risultati o di presentarli all’audizione iniziale della FDA il 12 febbraio 2004.

 All’udienza successiva della FDA del 13 settembre 2004, Mosholder ha presentato le sue scoperte, sostenute da ulteriori dati dallo studio della Columbia sulla suicidalità negli studi pediatrici e da un’analisi FDA ufficialmente approvata dalla Division of Neuropharmacologic Drug Products (DNDP) [35].

Mosholder e la DNDP hanno valutato tutti gli studi clinici disponibili per sertralina, paroxetina, fluoxetina, citalopram e venlafaxina. Mosholder ha concluso che il suo studio originale ODS e la più recente analisi DNDP hanno entrambi indicato un’associazione di suicidalità con il trattamento con farmaci antidepressivi in studi a breve termine, controllati con placebo, in bambini e adolescenti sotto i diciotto anni (pazienti pediatrici). Sulla base degli studi Columbia, ODS e DNDP, Mosholder ha calcolato il rischio come equivalente a un evento di suicidalità per ogni dodici anni di trattamento del paziente.

 2.6.   I tassi reali di suicidalità sono più alti

I tassi stimati per la suicidalità negli studi Columbia, Mosholder e DNDP sono molto inferiori ai tassi reali. I dati disponibili non erano basati sui rapporti clinici originali dei principali ricercatori sul campo. Invece, i ricercatori si sono basati su riassunti di questi eventi scritti da funzionari dell’azienda farmaceutica. Tuttavia, i funzionari della casa farmaceutica hanno riciclato i dati di suicidalità per il Prozac [12] e per il Paxil [20,28] codificandoli con termini fuorvianti come nessun effetto del farmaco (Prozac) o labilità emotiva (Paxil).

Inoltre, i tassi di abbandono negli studi sul Prozac sono stati molto alti, e gli studi di follow-up sugli abbandoni inesistenti, così che è impossibile sapere quanti atti suicidi hanno avuto luogo un giorno o più dopo nei pazienti che hanno abbandonato in condizioni peggiori. A pagina 9 del rapporto di Healy del 2004 [20] si può leggere che Eli Lilly (Prozac) e GlaxoSmithKline (Paxil) hanno presentato dati di suicidio per gruppi di placebo che hanno avuto origine prima o dopo piuttosto che durante gli studi clinici.

Inoltre, Healy ha notato che le analisi sponsorizzate dalla FDA hanno ignorato l’impatto della riduzione della dose e della sospensione, anche se GlaxoSmithKline nella sua lettera alle professioni sanitarie in Gran Bretagna afferma che l’abbassamento della dose può portare alla suicidalità. La FDA non ha fatto alcuno studio di follow-up su pazienti adulti e finora ha rifiutato le offerte di questo autore [8] e del British Medical Journal [29] di produrre dati generati dalla casa farmaceutica che indichino un aumento dei tassi di suicidio tra gli adulti esposti agli SSRI.

2.7.    Osservazioni di Laughren

Thomas Laughren [28], Team Leader dello Psychiatric Drug Products Group della FDA, Division of Neuropharmacologic Drug Products, ha osservato alle udienze della FDA del settembre 2004 che la suicidalità è un problema soprattutto “all’inizio della terapia, o nei momenti di cambiamento della dose”. Ha anche sottolineato il rischio “nei pazienti la cui depressione è persistentemente peggiore o la cui suicidalità emergente è grave, di inizio improvviso, o non faceva parte dei sintomi presentati dal paziente”.

Ha inoltre collegato la suicidalità allo sviluppo della sindrome stimolante o di attivazione: “Osservare l’emergere di altri sintomi, tra cui: ansia, agitazione, attacchi di panico, insonnia, irritabilità, ostilità (aggressività), impulsività, acatisia (irrequietezza psicomotoria), ipomania e mania” (p. 2). Laughren ha confermato il fallimento nel trovare l’efficacia dimostrata per nessuno dei farmaci negli studi pediatrici. Solo tre dei quindici studi esaminati sono stati positivi per l’efficacia nei bambini che soffrono di disturbo depressivo maggiore.

3. La FDA agisce

3.1.   L’avviso di salute pubblica della FDA descrive la sindrome da attivazione (stimolante)

Il 22 marzo 2004 la FDA ha pubblicato un Talk Paper intitolato “FDA Issues Public Health Advisory on Cautions for the Use of Antidepressants in Adults and Children” [14]. Si noti che l’avviso si concentrava sia sugli adulti che sui bambini. La FDA ha dichiarato: “L’agenzia consiglia anche che questi pazienti siano sottoposti a certi comportamenti che sono noti per essere associati a questi farmaci, come ansia, agitazione, attacchi di panico, insonnia, irritabilità, ostilità, impulsività, acatisia (grave irrequietezza), ipomania e mania”. La FDA descrive queste reazioni avverse come “note” – cioè scientificamente dimostrate o stabilite. L’elenco conferma l’esistenza dell’effetto stimolante indotto dagli antidepressivi o della sindrome di attivazione3 negli adulti e nei bambini con il suo potenziale di causare ostilità e comportamenti correlati.

3.2.    Le implicazioni di irritabilità, acatisia e mania

Tre termini specifici che appaiono in diverse pubblicazioni della FDA sono strettamente legati alla violenza. In primo luogo, il termine “irritabilità”, quando viene usato in psichiatria, include specificamente l’aumento dell’aggressività. L’American Psychiatric Association (2000) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, IV-TR (DSM- III-TR)4 [1] , per esempio, definisce l’irritabilità come “rabbia persistente, una tendenza a rispondere agli eventi con esplosioni di rabbia o incolpando gli altri, o un esagerato senso di frustrazione per questioni minori” (p. 349).

In secondo luogo, anche l'”acatisia” è associata alla violenza. L’acatisia è uno stato di irascibilità e agitazione interiore indotto dalla droga che di solito (ma non sempre) si manifesta in iperattività. Il DSM-III-TR afferma che gli antidepressivi SSRI possono causare acatisia e che l’acatisia può provocare gravi anomalie comportamentali, tra cui il suicidio e l’aggressività: “L’acatisia può essere associata a disforia, irritabilità, aggressività o tentativi di suicidio. Ha anche descritto, “il peggioramento dei sintomi psicotici o il discontrollo del comportamento” (American Psychiatric Association [1, p. 801]).

In terzo luogo, la mania indotta da farmaci può causare violenza e suicidio. Il DSM-III-TR contiene molti riferimenti ai disturbi dell’umore indotti dagli antidepressivi, comprese la mania e la depressione (per esempio, American Psy- chiatric Association, 2000, pp. 361 e 406; note a piè di pagina sulle tabelle, pp. 362, 365 e 368). Per esempio, la sezione del DSM-IV-TR sull’Episodio Maniacale riafferma: “Sintomi come quelli visti in un Episodio Maniacale possono anche essere precipitati dal trattamento antidepressivo come i farmaci…” (p. 361). La stessa sezione osserva che gli episodi maniacali possono produrre “comportamenti aggressivi” (p. 358) e “La persona può essere ostile e minacciare fisicamente gli altri. Alcuni individui, specialmente quelli con caratteristiche psicotiche, possono essere fisicamente aggressivi o suicidi” (p. 359). Inoltre, “L’umore può passare rapidamente alla rabbia o alla depressione” (p. 359).  

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³ Chesney, nel 2004 [10], parlando nel comitato per i farmaci pediatrici alle audizioni della FDA, ha confermato che il comitato consultivo ha considerato l’aggressività e l’ostilità come aspetti della sindrome di attivazione.

⁴ Il DSM-III-TR rappresenta un consenso scientifico degli esperti del settore. L’introduzione afferma: “L’utilità e la credibilità del DSM-IV richiedono che si concentri sui suoi scopi clinici, di ricerca ed educativi e che sia sostenuto da un’ampia base empirica” (p. xxiii). Inoltre, afferma, “Si deve notare che il DSM-IV riflette un consenso sulla classificazione e la diagnosi dei disturbi mentali derivati al momento della sua pubblicazione iniziale” (p. xxiii). Il DSM-IV-TR approva la sua applicazione   all’arena legale: “Fornendo un compendio basato su una revisione della letteratura clinica e di ricerca pertinente, il DSM-IV può facilitare ai decisori legali la comprensione delle caratteristiche rilevanti dei disturbi mentali” (p. xxiii).

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3.3.   La FDA conferma ulteriormente il comportamento anormale indotto dagli SSRI,   compresa la violenza e l’aggressività

Dopo il suo Public Health Advisory del 22 marzo 2004, la FDA ha continuato a sottolineare le sue conclusioni che gli SSRI possono causare suicidalità nei bambini e una varietà di sintomi stimolanti o di attivazione negli adulti e nei bambini che sono implicati sia nel suicidio che nella violenza.

Il 15 ottobre 2004 (aggiornato il 28 ottobre 2004) la FDA ha ufficializzato la sua “richiesta di modifica dell’etichettatura” per gli antidepressivi, richiedendo alle aziende farmaceutiche di aggiornare le loro etichette con un linguaggio specifico [16]. Nel suo più alto livello di avvertimento, una scatola nera, la FDA ha inequivocabilmente avallato la causalità per la suicidalità indotta dagli antidepressivi: “Gli antidepressivi aumentano il rischio di pensieri e comportamenti suicidi (suicidalità) in bambini e adolescenti con disturbo depressivo maggiore (MDD) e altri disturbi psichiatrici” (p. 1).

La richiesta di etichettatura della FDA include anche quanto segue: “Tutti i pazienti pediatrici in trattamento con antidepressivi per qualsiasi indicazione devono essere osservati da vicino per il peggioramento clinico, la suicidalità e i cambiamenti insoliti nel comportamento, soprattutto durante i primi mesi di un corso di trattamento farmacologico, o nei momenti di cambiamenti di dose, sia aumenti che diminuzioni” (p. 2).

L’aggiornamento dell’etichetta ha suggerito di cambiare il regime terapeutico, o interrompere il farmaco, in pazienti medicati con peggioramento della depressione o suicidalità “soprattutto se questi sintomi sono gravi, brusco inizio, o non erano parte dei sintomi di presentazione del paziente” (p. 3).

Le nuove etichette degli antidepressivi dovranno anche contenere la seguente dichiarazione di avvertimento sull’attivazione o la stimolazione, compresa l’ostilità e l’aggressività: “I seguenti sintomi, ansia, agitazione, attacchi di panico, insonnia, irritabilità, ostilità (aggressività), impulsività, acatisia (irrequietezza psicomotoria), ipomania e mania, sono stati riportati in pazienti adulti e pediatrici in trattamento con antidepressivi per il disturbo depressivo maggiore e per altre indicazioni, sia psichiatriche che non psichiatriche” (p. 3).

Il riferimento alle indicazioni “non psichiatriche” confermava che la sindrome di attivazione, compresa l’ostilità e l’aggressività, può verificarsi in pazienti che non hanno ricevuto diagnosi psichiatriche. Questo contradisce il mito che queste reazioni sono confinate a individui mentalmente disordinati e specificamente individui che sono in trattamento per la depressione.

Nella sua lettera che richiede un cambiamento dell’etichetta, la FDA ha anche riassunto i risultati delle sue analisi di studi clinici controllati presentati all’udienza del settembre 2004 [15]: “Le analisi raggruppate di studi controllati con placebo a breve termine di nove farmaci antidepressivi (SSRI e altri) in bambini e adolescenti con MDD, OCD e altri disturbi psichiatrici (un totale di 24 studi che hanno coinvolto oltre 4400 pazienti) hanno rivelato un rischio maggiore di eventi avversi che rappresentano un comportamento o un pensiero suicida (suicidalità) durante i primi mesi di trattamento in coloro che ricevono antidepressivi. Il rischio medio di tali eventi con il farmaco era  del 4%, il doppio del rischio del placebo o 2%.

 C’era una notevole variazione del rischio tra i farmaci, ma una tendenza verso un aumento per quasi tutti i farmaci studiati”.

La FDA ha ripetuto e riassunto questi temi nella sezione dell’etichetta sulle informazioni per i pazienti e le loro famiglie: “I pazienti e le loro famiglie dovrebbero essere incoraggiati a stare attenti alla comparsa di ansia, agitazione, attacchi di panico, insonnia, irritabilità, ostilità, impulsività, acatisia, ipomania, mania e altri cambiamenti insoliti nel comportamento, peggioramento della depressione e ideazione suicida, specialmente all’inizio del trattamento antidepressivo e quando la dose viene aumentata o diminuita.

Famiglie e chi si prende cura dei pazienti dovrebbero essere avvisai di osservare l’emergere di tali sintomi giorno per giorno, poiché i cambiamenti possono essere improvvisi. Tali sintomi dovrebbero essere riferiti al medico del paziente, specialmente se sono gravi, di insorgenza improvvisa, o non facevano parte dei sintomi presentati dal paziente” (p. 5).

Il 3 novembre 2004, la FDA ha pubblicato la sua “FDA Proposed Medication Guide: About Using An- tidepressants in Children and Adults” [17]. In un titolo intitolato “What to Watch out for in Children o adolescenti che prendono antidepressivi”, ha elencato dodici articoli con proiettili. Quattro sono particolarmente rilevanti per la produzione di violenza:

–  Sentirsi molto agitato o irrequieto;
–  Nuova o peggiore irritabilità;
–  Agire in modo aggressivo, essere arrabbiato o violento;
–  Agire su impulsi pericolosi (p. 2).

3.4.   Risposte delle compagnie farmaceutiche

Al 14 novembre 2004, quando questo autore ha scaricato informazioni da Prozac.com, Zoloft.com e Paxil.com, nessuna delle informazioni fornite dalle compagnie era stata aggiornata per soddisfare i nuovi standard della FDA.

Le seguenti informazioni riguardanti il suicidio sono state fornite sul Prozac: “Inoltre, i pazienti e chi li assiste dovrebbero essere consapevoli delle seguenti informazioni: La depressione, come malattia, può essere associata a periodi in cui i sintomi possono peggiorare e possono emergere pensieri di suicidio. I pazienti e le loro famiglie devono fare attenzione a questi come pure all’ansia, all’agitazione, al panico, alla difficoltà di dormire, all’irritabilità, all’ostilità, all’aggressività, all’impulsività, all’irrequietezza o all’eccessiva eccitazione e iperattività.

Chiamare il medico se uno qualsiasi di questi sono gravi o si verificano improvvisamente. Siate particolarmente attenti all’inizio della terapia con farmaci antidepressivi e quando c’è un cambiamento nella dose”.

Il materiale di avvertimento di cui sopra non è contenuto in una scatola nera e non chiarisce che uno qualsiasi di questi eventi avversi è associato al farmaco piuttosto che alla depressione.

4. Azioni normative britanniche

I britannici hanno iniziato a indagare sui rischi degli SSRI nei bambini prima della FDA e hanno contribuito a spronare l’agenzia americana ad agire. Dopo una serie di indagini e rapporti, il 10 dicembre 2003 la Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) emise un “Messaggio urgente” ai fornitori di servizi sanitari che forniva un “riassunto dei consigli” affermando che “Paroxetina, venlafaxina, sertralina, citalopram ed escitalopram sono ora controindicati nel MDD pediatrico nei minori di 18 anni” [31].

La MHRA ha concluso che il “rapporto rischio/beneficio è sfavorevole” per i bambini per tutti i nuovi antidepressivi tranne il Prozac (Contrariamente alla MHRA, la FDA ha trovato un aumento del tasso di suicidalità per il Prozac). La MHRA ha trovato un tasso aumentato di mania e ipomania nei bambini rispetto agli adulti per il Prozac, ma non di autolesionismo o pensieri suicidi. Per la sertralina ha trovato un aumento dei tassi di agitazione, anoressia, insonnia e pensieri suicidi e autolesionismo. Per il citalopram, la paroxetina e la venlafaxina ha trovato tassi aumentati di autolesionismo e per l’escitalopram e la fluvoxamina non ha trovato dati da studi clinici.

Una controindicazione per i bambini significa che il farmaco non dovrebbe essere dato a loro. La FDA ha il potere di etichettare gli antidepressivi controindicati nei bambini, ma non l’ha fatto. Inoltre, gli inglesi non hanno aggiunto avvertimenti riguardanti questi farmaci per gli adulti.

Un anno dopo, il 6 dicembre 2004, la MHRA ha pubblicato le sue conclusioni, una lettera Dear Doctor, e nuove avvertenze per gli SSRI. La MHRA ha continuato a mettere in guardia sulla suicidalità indotta dagli SSRI nei bambini sotto i diciotto anni. Nelle nuove avvertenze intitolate “Pensieri/comportamenti suicidi” l’agenzia richiese la seguente avvertenza [32] “L’uso di [qualsiasi SSRI] è stato associato allo sviluppo di irrequietezza psicomotoria, che clinicamente può essere molto simile all’acatisia, caratterizzata da un’irrequietezza soggettivamente spiacevole o angosciante e dal bisogno di muoversi spesso non accompagnato da un’incapacità di stare seduti o fermi” (p. 1).

L’MHRA ha anche pubblicato il “Report of the Focus Group” del Committee on Safety of Medicines (CSM) [22]. Come punto di discussione, il focus group ha annotato tra parentesi: “I membri del gruppo hanno affermato che l’ideazione suicidaria e l’acatisia possono verificarsi entro un breve periodo di tempo dall’inizio del trattamento, con un improvviso cambiamento di dose, o come conseguenza della mancanza di una dose o durante la sospensione del farmaco”. (Questo autore ha valutato casi di acatisia e agitazione in associazione con la violenza o il suicidio che si sono verificati in tutte e quattro queste condizioni di droga elencate: all’inizio del trattamento, ai cambiamenti di dose, dopo una dose mancata, e durante la sospensione).

Alla fine l’agenzia britannica ha concluso che tutti gli SSRI tranne il Prozac sono inefficaci nei bambini e che tutti (compreso il Prozac) presentano un certo rischio di causare suicidalità. Ha vietato l’uso di tutti gli SSRI tranne il Prozac nei bambini sotto i diciotto anni [31,32].

5. Azioni normative canadesi

Il 3 giugno 2004, prima che la FDA pubblicasse le sue modifiche formali all’etichetta, Health Canada (l’agenzia canadese di regolamentazione dei farmaci) ha emesso un avviso: “Health Canada consiglia ai canadesi avvertenze più forti per gli SSRI e altri antidepressivi più recenti “5 [19].

L’avviso prevedeva un avvertimento più ampio rispetto alla successiva versione statunitense: “Queste nuove avvertenze indicano che i pazienti di tutte le età che assumono questi farmaci possono sperimentare cambiamenti comportamentali e/o emotivi che possono metterli a maggior rischio di autolesionismo o di danno agli altri”. A differenza della FDA, Health Canada ha applicato l’avvertimento a bambini e adulti e ha messo in guardia sia sul danno a se stessi (suicidio) che sul danno agli altri (violenza).

L’avviso descriveva la sindrome da stimolante e la metteva in relazione con il suicidio (danno a se stessi) e la violenza (danno agli altri): “I pazienti, le loro famiglie e chi si prende cura di loro dovrebbero notare che un piccolo numero di pazienti che assumono farmaci di questo tipo possono sentirsi peggio invece che meglio, in particolare nelle prime settimane di trattamento o quando le dosi vengono regolate. Per esempio, possono sperimentare sentimenti insoliti di agitazione, ostilità o ansia, o avere pensieri impulsivi o inquietanti che potrebbero comportare autolesionismo o danni agli altri”.

Il consulente ha incoraggiato la consapevolezza dell’intera gamma di sintomi simili agli stimolanti o di attivazione per tutti i gruppi di età: “Si consiglia ai medici di monitorare attentamente i pazienti di tutte le età per i cambiamenti emotivi o comportamentali che possono indicare un potenziale di danno, compresi i pensieri suicidi e l’inizio o il peggioramento di eventi avversi di tipo agitazione”.

Dopo consultazioni con Health Canada, Pfizer ha aggiornato le sue avvertenze per Zoloft (sertralina) il 26 maggio 2004 [36]. In un’avvertenza nel riquadro nero sotto la rubrica “Adulti e pediatria: Dati aggiuntivi”, le nuove avvertenze contengono alcuni dei materiali di base dell’Advisory successivamente pubblicato da Health Canada, compreso il rischio di suicidio e violenza nei bambini e negli adulti: “Ci sono rapporti di studi clinici e post-marketing con SSRI e altri antidepressivi più recenti, sia in pediatria che negli adulti, di gravi eventi avversi di tipo agitazione accoppiati con autolesionismo o danni ad altri. Gli eventi di tipo agitazione includono: acatisia, agitazione, disinibizione, labilità emotiva, ostilità, aggressività, depersonalizzazione. In alcuni casi, gli eventi si sono verificati entro diverse settimane dall’inizio del trattamento”.

L’avvertimento specificava: “Si consiglia un rigoroso monitoraggio clinico per l’ideazione suicidaria o altri indicatori di potenziale per il comportamento suicidario in pazienti di tutte le età. Questo include il monitoraggio dei cambiamenti emotivi e comportamentali di tipo agitazione”.

____________________________

 ⁵I farmaci trattati da Health Canada erano bupropione (Wellbutrin e Zyban), citalopram (Celexa), fluoxetina (Prozac), fluvoxamina (Luvox), mirtazapina (Remeron), paroxetina (Paxil), sertralina (Zoloft) e venlaflaxina (Effexor).

L’elenco delle reazioni avverse – “acatisia, agitazione, disinibizione, labilità emotiva, ostilità, aggressione, depersonalizzazione”  sottolinea ancora una volta il potenziale rischio di violenza. Il termine “disinibizione” non appare nelle liste di effetti avversi della FDA, ma è compreso in diversi termini della FDA come irritabilità, agitazione e impulsività. Tutti questi sintomi sono comunemente visti in associazione con la violenza.

6. Discussione

6.1.   Documentazione precedente della sindrome da stimolo indotta da antidepressivi, violenza e suicidio

L’evidenza della capacità dei più recenti antidepressivi di produrre stimolazione con violenza contro se stessi e gli altri si è accumulata per più di un decennio ed è stata rivista recentemente da questo autore [6]. L’evoluzione del concetto dell’autore di attivazione o stimolazione indotta dagli antidepressivi è stata documentata dal 1992 [2-4,7,9]. Poco prima delle audizioni della FDA, questo autore ha riassunto [6]: “La mania con psicosi è l’estremo di un continuum stimolante che spesso inizia con gradi minori di insonnia, nervosismo, ansia, iperattività e irritabilità e poi progredisce verso una più grave agitazione, aggressività e vari gradi di mania” (p. 32).

La FDA e Health Canada hanno confermato le mie osservazioni quando hanno usato un linguaggio quasi identico nei loro recenti avvertimenti sui rischi associati ai nuovi antidepressivi.

6.2.   La stimolazione come causa di suicidalità e violenza

Ci sono almeno quattro sindromi di tipo stimolante che possono portare alla violenza e al suicidio [6]:

1. La produzione di un continuum stimolante che spesso inizia con gradi minori di insonnia, nervosismo, ansia, iperattività e irritabilità e poi progredisce verso una più grave agitazione, aggressività e vari gradi di mania. La mania o i sintomi simili alla mania includono disinibizione, grandiosità, disturbi del sonno e comportamento aggressivo fuori controllo, compreso il ciclismo in depressione e suicidalità.

2. La produzione di uno stato combinato di stimolazione e depressione – una depressione agitata – con un alto rischio di suicidio e violenza. Spesso la depressione generale è notevolmente peggiorata.

3. La produzione di preoccupazioni ossessive di aggressione contro se stessi o gli altri, spesso accompagnata da un peggioramento di qualsiasi depressione preesistente.

4. La produzione di acatisia, un’agitazione interiore o nervosismo che di solito (ma non sempre) è accompagnata dall’incapacità di smettere di muoversi. A volte viene descritto come agitazione psicomotoria o sindrome delle gambe senza riposo. Lo stato causa un’irritabilità accentuata e frustrazione con aggressione contro se stessi o gli altri, e spesso un peggioramento generale della condizione mentale (p. 46).

6.3.   Criteri per la diagnosi di violenza indotta da SSRI confermati dalla FDA

Sulla base dell’esperienza clinica e forense e degli studi di ricerca, si possono definire le condizioni in base alle quali è possibile diagnosticare il suicidio e la violenza indotti da SSRI [6]. Anche se la maggior parte dei casi non mostrerà tutti i criteri, la maggior parte dei casi mostrerà uno o più di essi. Come annotato nella seguente lista, i recenti avvertimenti della FDA e del Canada confermano gli elementi essenziali di queste osservazioni precedenti:

1. Un inizio relativamente improvviso e una rapida escalation dell’aggressione compulsiva contro se stessi e/o gli altri.
   • Confermato nella menzione dell’etichetta della FDA di un aumento della depressione indotta dal farmaco o della suicidalità “specialmente se questi sintomi sono gravi, bruschi nell’insorgenza…”.
2. Una recente (tipicamente entro due mesi) esposizione iniziale al farmaco, o un recente cambiamento nella dose del farmaco, o una recente aggiunta o rimozione di un’altra sostanza psicoattiva al regime.
   • Confermato dalla nota di aggiornamento dell’etichetta FDA che la suicidalità si verifica “soprattutto all’inizio del trattamento antidepressivo e quando la dose viene regolata su o giù”.
3. La presenza di altre reazioni avverse al farmaco, spesso coinvolgendo acatisia o stimolazione lungo un continuum da irritabilità e agitazione a depressione agitata e mania.
   • Confermato dall’elenco della FDA di questi eventi in etichetta, tra cui acatisia, irritabilità, agitazione e mania.
   • Confermato da Health Canada che collega gli effetti stimolanti alla produzione di danni contro se stessi e gli altri nei bambini e negli adulti.
4. Risoluzione della sindrome dopo la cessazione del farmaco causale, spesso con un netto miglioramento generale dello stato mentale dell’individuo.
   • Non affrontato dalla FDA.
5. Una qualità estremamente violenta e/o bizzarra nei pensieri e nelle azioni.
   • Parzialmente confermato dall’avvertimento della FDA di stare attenti alle reazioni avverse da antidepressivi “soprattutto se sono gravi”.
6. Una qualità ossessiva, irresistibile, implacabile nei pensieri e nelle azioni.
   • Non affrontato dalla FDA.
7. Una qualità fuori dal normale per l’individuo, come determinato dalla storia dell’individuo.
   • Confermato dalla menzione sull’etichetta FDA di “cambiamenti insoliti nel comportamento” e nuovi sintomi che “non facevano parte dei sintomi di presentazione del paziente”.
8. Una qualità aliena o ego-distonica determinata dal rapporto soggettivo dell’individuo.
   • Non affrontato dalla FDA.

Conclusione

Nel 2004, le agenzie di regolamentazione dei farmaci negli Stati Uniti (FDA), in Canada (Health Canada) e in Gran Bretagna (MHRA) hanno affrontato la questione della suicidalità indotta dagli antidepressivi nella popolazione pediatrica (sotto i 18 anni). Tutte e tre le agenzie hanno confermato che i nuovi antidepressivi causano suicidalità nei bambini e negli adolescenti, e hanno emesso avvertimenti al pubblico e agli operatori sanitari. La MHRA ha vietato l’uso dei nuovi antidepressivi (tranne il Prozac) nei bambini.

La FDA si è concentrata sugli SSRI fluoxetina (Prozac), fluvoxamina (Luvox), paroxetina (Paxil), sertra- line (Zoloft), citalopram (Celexa) ed escilalopram (Lexapro), oltre a venlafaxina (Effexor), mirtazapina (Remeron), Wellbutrin o Zyban (bupropione) e nefazodone (Serzone). L’agenzia americana ha richiesto un’avvertenza sulla scatola nera riguardante la suicidalità nei bambini e ulteriori avvertenze riguardanti effetti di stimolazione nei bambini e negli adulti, compresa l’ostilità e l’aggressività.

L’agenzia ha pubblicato la sua “FDA Proposed Medication Guide: About Using Antidepressants in Children and Adults” in cui metteva in guardia sui pazienti che mostravano segni di violenza con gli antidepressivi, tra cui “nuova o peggiore irritabilità”, “agire in modo aggressivo, arrabbiato o violento” e “agire su impulsi pericolosi”.

Health Canada ha avvertito che gli antidepressivi causano stimolazione o attivazione nei bambini e negli adulti, includendo una varietà di eventi avversi legati alla violenza, come agitazione, irritabilità, discontrollo, ostilità, aggressività e mania. Health Canada ha messo in guardia sul rischio di danni a se stessi e agli altri nei bambini e negli adulti.

In conclusione, i medici devono prestare maggiore attenzione all’attivazione indotta dagli antidepressivi (stimolazione) che può sfociare in atti suicidi e violenti nei bambini e negli adulti.

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