Trattamento acuto della depressione da moderata a grave con estratto di iperico WS 5570 (erba di San Giovanni): studio randomizzato controllato in doppio cieco di non inferiorità versus paroxetina

A Szegedi , dirigente medico anziano ¹, R Kohnen , capo degli affari scientifici ², A Dienel, capo dipartimento studi clinici ³, M Kieser, capo del dipartimento di biometria ³
Pubblicato su BMJ 2005
Traduzione in italiano a cura del Dott. Claudio Ajmone per GiùleManidaiBambini.org

Testo originale in inglese, disponibile a questo link

¹ Charité-Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, Dipartimento di Psichiatria e Psicoterapia, Eschenallee 3, 14050 Berlino, Germania
² Institute for Medical Research Management and Biometrics GmbH, Scheurlstraße 21, 90478 Norimberga, Germania
³ Dr Willmar Schwabe Pharmaceuticals, PO Box 410925, 76209 Karlsruhe, Germania

Estratto

Obiettivo Indagare l’efficacia dell’estratto di iperico WS 5570 (erba di San Giovanni) rispetto alla paroxetina in pazienti con depressione maggiore da moderata a grave.

Disegno Studio di non inferiorità multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, doppio placebo, controllato con riferimento.

Impostazione di 21 pratiche psichiatriche di assistenza primaria in Germania.

Partecipanti 251 pazienti ambulatoriali adulti con depressione maggiore acuta con punteggio totale ≥ 22 sulla scala della depressione di Hamilton a 17 item.

Interventi 900 mg/die di estratto di iperico WS 5570 tre volte al giorno o 20 mg di paroxetina una volta al giorno per sei settimane. Nei primi non responder le dosi sono state aumentate a 1800 mg/die di iperico o 40 mg/die di paroxetina dopo due settimane.

Principali misure di esito Variazione del punteggio sulla scala della depressione di Hamilton dal basale al giorno 42 (esito primario). Le misure secondarie erano il cambiamento nei punteggi sulla scala di valutazione della depressione di Montgomery-Åsberg, le impressioni cliniche globali e l’inventario della depressione di Beck.

RisultatiIl punteggio totale della depressione di Hamilton è diminuito in media di 14,4 (DS 8,8) punti, corrispondenti al 56,6% (DS 34,3%) del valore basale, nel gruppo dell’iperico e di 11,4 (DS 8,6) punti (44,8% (DS 33,5%) del valore basale) nel gruppo paroxetina (analisi dell’intenzione di trattare; risultati simili sono stati osservati nell’analisi per protocollo). L’analisi dell’intenzione al trattamento (limite di confidenza inferiore del 97,5% su una coda 1,5 punti per la differenza iperico meno paroxetina) e l’analisi per protocollo (limite di confidenza inferiore di 0,7 punti) hanno mostrato la non inferiorità dell’iperico e la superiorità statistica rispetto alla paroxetina. I limiti inferiori in entrambi i casi hanno superato il margine di non inferiorità prestabilito di -2,5 punti e il margine di superiorità di 0. L’incidenza di eventi avversi è stata di 0,035 e 0,060 eventi al giorno di esposizione per iperico e paroxetina,

Conclusioni Nel trattamento della depressione maggiore da moderata a grave, l’estratto di iperico WS 5570 è efficace almeno quanto la paroxetina ed è meglio tollerato.

Introduzione

L’estratto di Hypericum perforatum (erba di San Giovanni) è più efficace del placebo nel trattamento della depressione maggiore da lieve a moderata ¹ ed è efficace quanto diversi antidepressivi triciclici ^2 – 5 o la fluoxetina. 6 Nei pazienti con depressione più grave, tuttavia, l’efficacia antidepressiva dell’estratto di iperico è controversa. In un confronto tra 1800 mg/die di estratto di iperico (LI 160) e 150 mg/die di imipramina, l’effetto di entrambi i farmaci è risultato comparabile durante sei settimane di trattamento acuto.⁴ Tale studio, tuttavia, non era sufficientemente potente per dimostrare la non inferiorità dell’estratto di erbe.

Nella pratica clinica, l’estratto di iperico è meglio tollerato degli antidepressivi sintetici. ⁷ Può essere particolarmente utile nella depressione grave con il suo alto rischio di cronicità. ⁸ Abbiamo confrontato l’efficacia e la sicurezza dell’estratto di iperico con la paroxetina in pazienti con depressione da moderata a grave.  L’estratto di iperico WS 5570 alla dose di 300 mg tre volte al giorno ha dimostrato di essere più efficace del placebo nei pazienti con depressione maggiore da lieve a moderata trattati per sei settimane. ⁹ La paroxetina, d’altra parte, è un potente inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina con provata efficacia nei pazienti con depressione di qualsiasi gravità ¹⁰ e ha un profilo di sicurezza più favorevole rispetto agli antidepressivi triciclici. ¹¹ In depressione maggiore, dosaggi giornalieri tra 20 mg e 50 mg sono stati raccomandati ¹² e sono comunemente utilizzati negli studi clinici e nella pratica quotidiana.

In accordo con il modello di terapia acuta di Kupfer e successivo trattamento profilattico della depressione unipolare, ¹³ il nostro studio ha incluso una fase acuta di sei settimane dopo la quale i rispondenti sono stati sottoposti a quattro mesi di trattamento profilattico di continuazione (per prevenire ricadute o recidive, o entrambi).

Metodi

Protocollo, design e obiettivi

Questo studio di fase III in doppio cieco, doppio fittizio, randomizzato ha esaminato l’efficacia dell’estratto di iperico WS 5570 rispetto alla paroxetina nel trattamento acuto della depressione maggiore da moderata a grave. Dopo un esame di screening, i partecipanti sono stati sottoposti a una fase di run-in con placebo in cieco da tre a sette giorni, durante la quale hanno ricevuto tre compresse rivestite di hypericum placebo al giorno più una capsula di placebo di paroxetina al mattino. Successivamente, abbiamo randomizzato quelli che ancora soddisfano i criteri di selezione a sei settimane di trattamento in doppio cieco con estratto di iperico o paroxetina. Coloro che hanno risposto al trattamento (ovvero, il loro punteggio totale sulla scala della depressione di Hamilton a 17 item è diminuito del 50%) sono stati invitati a partecipare a una fase di mantenimento in doppio cieco di quattro mesi (riportata altrove).

Tutti i pazienti hanno fornito il consenso informato. Non abbiamo usato un gruppo di controllo con placebo perché abbiamo ritenuto non etico trattare pazienti gravemente depressi con placebo per sei settimane.  

Partecipanti 

Abbiamo reclutato pazienti ambulatoriali maschi e femmine in 21 centri psichiatrici di cure primarie in Germania. Tutti i partecipanti avevano 18-70 anni e avevano episodi singoli o ricorrenti moderati o gravi di depressione maggiore unipolare senza caratteristiche psicotiche ( Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali , quarta edizione, (DSM-IV) 296.22, 296.23, 296.32, 296.33) persistenti da due settimane a un anno. Allo screening e al basale, tutti i partecipanti dovevano avere un punteggio totale ≥ 22 punti sulla scala della depressione di Hamilton a 17 elementi e ≥ 2 punti per l’elemento “umore depressivo”. 

La diagnosi di depressione si è basata sulla mini-intervista neuropsichiatrica internazionale. ¹⁴ Non c’erano restrizioni riguardo al gruppo etnico. Abbiamo escluso chiunque abbia una diminuzione del punteggio totale di depressione ≥ 25% durante il run-in, o con una diagnosi di schizofrenia, disturbo d’ansia acuto, disturbo dell’adattamento, disturbo depressivo di qualsiasi tipo non indicato sopra, disturbo bipolare, disturbo mentale organico, disturbo acuto da stress post-traumatico o disturbo da abuso di sostanze. Sono stati inoltre esclusi i pazienti con un aumentato rischio di suicidio (definito da un punteggio ≥ 4 per l’elemento 10 della scala di valutazione della depressione di Montgomery-Åsberg), che avevano precedentemente tentato il suicidio o che non avevano risposto a più di un trattamento adeguato (equivalente a 150 mg/die di amitriptilina per ≥ 6 settimane) nel presente episodio.  

Interventi e accecamento

Abbiamo usato l’estratto di iperico WS 5570 (Dr Willmar Schwabe Pharmaceuticals, Karlsruhe, Germania), un estratto idroalcolico di herba hyperici (rapporto farmaco-estratto 3-7:1) con contenuti standardizzati di 3-6% di iperforina e 0,12-0,28% di ipericina. Le compresse rivestite contenevano 300 mg o 600 mg dell’estratto. La paroxetina è stata fornita in compresse da 20 mg confezionate in capsule contenenti una o due compresse. Le compresse o le capsule ad alto e basso dosaggio erano indistinguibili in tutti gli aspetti del loro aspetto esteriore. Per ogni farmaco era disponibile un placebo identico (il successo dell’accecamento è stato valutato esaminando i farmaci prima della distribuzione).

Durante le sei settimane di trattamento randomizzato i pazienti assegnati all’iperico assumevano sempre tre compresse rivestite di iperico/die più una capsula di placebo di paroxetina al mattino mentre quelli del gruppo di paroxetina assumevano una capsula di paroxetina al mattino e tre compresse rivestite di iperico placebo/giorno. Inizialmente ciò corrispondeva a tre dosi di 300 mg/die di iperico o una dose di 20 mg/die di paroxetina. Per i pazienti il ​​cui punteggio totale di depressione non era diminuito di almeno il 20% dopo due settimane di trattamento rispetto al basale, abbiamo aumentato il trattamento a tre dosi di 600 mg/die di iperico o una dose di 40 mg/die di paroxetina. Le dosi di paroxetina erano basate sulle raccomandazioni pubblicate. ¹²

Risultati  

Abbiamo valutato l’efficacia e la sicurezza allo screening, al basale e alla fine della prima, seconda, quarta e sesta settimana. L’outcome primario era la diminuzione assoluta del punteggio di depressione totale di Hamilton tra il basale e la sesta settimana. Le misure di esito secondarie includevano la scala di valutazione della depressione di Montgomery-Åsberg, le impressioni cliniche globali e l’inventario della depressione di Beck. Abbiamo basato le valutazioni di sicurezza e tollerabilità su segnalazioni spontanee di eventi avversi, un’intervista semistrutturata che esplora gli effetti collaterali noti dei trattamenti sperimentali, esami fisici e misurazioni di laboratorio di routine.

Per garantire standard diagnostici e di valutazione uniformi, tutte le valutazioni sono state eseguite da psichiatri e psicologi che avevano partecipato alla formazione prima che i pazienti fossero inclusi.

Generazione di sequenze casuali, occultamento dell’allocazione, implementazione

I pazienti che soddisfacevano ancora i criteri di selezione al basale sono stati randomizzati con un rapporto di 1:1 a iperico o paroxetina. La randomizzazione è stata eseguita in blocchi stratificati per centro di studio. Un biometrico altrimenti non coinvolto nel processo ha generato il codice utilizzando un programma informatico convalidato. I farmaci in studio sono stati dispensati ai centri in contenitori numerati. All’inclusione di un paziente nel trattamento randomizzato, lo sperimentatore locale ha assegnato a ciascun partecipante il numero più basso disponibile. La dimensione del blocco è stata trattenuta dagli investigatori.

Metodi statistici, dimensione del campione

La non inferiorità viene solitamente stabilita dimostrando che la vera differenza di trattamento è probabilmente inferiore a un margine di non inferiorità prestabilito che separa le differenze clinicamente importanti da quelle clinicamente trascurabili (accettabili). ¹⁵ Abbiamo considerato che l’iperico non sarebbe significativamente inferiore alla paroxetina se la vera diminuzione del punteggio di depressione totale (misura di esito primario) per l’iperico non fosse più di 2,5 punti ¹⁶ inferiore a quella per la paroxetina ({delta;} = -2,5).

Lo studio è stato condotto con un’analisi adattiva ad interim. Questo disegno include opzioni per l’interruzione anticipata con rifiuto dell’ipotesi nulla o per la completezza (limiti {alpha} ₁ = 0,01 e {alpha} ₀ = 0,5, rispettivamente) o per la ristima della dimensione del campione in caso di continuazione. Per la variazione del punteggio totale della depressione abbiamo valutato la non inferiorità dell’iperico mediante un test t spostato utilizzando il margine di non inferiorità prespecificato di 2,5 punti e un errore di tipo I globale unilaterale di {alfa} = 0,025.

 Abbiamo utilizzato il test combinato di Fisher ¹⁷ nell’analisi finale, in cui l’ipotesi nulla può essere respinta quando il prodotto dei valori P di entrambe le parti dello studio scende al di sotto di c _{alpha} = 0,0038. Un approccio analogo consiste nel calcolare il limite di confidenza ripetuto su un lato del 97,5% per la differenza di trattamento aggiustata per l’analisi ad interim. ¹⁸ Se questo limite di confidenza è completamente al di sopra del margine di non inferiorità {delta} = -2,5, l’iperico sarebbe giudicato non inferiore alla paroxetina.

Secondo la guida applicabile ¹⁹ ci siamo riservati l’opzione di testare la superiorità dopo aver stabilito la non inferiorità dell’iperico. Se il limite di confidenza del 97,5% su un lato inferiore è superiore a 0, l’iperico può essere considerato superiore alla paroxetina. Abbiamo sostituito i valori mancanti portando avanti l’ultima osservazione. L’analisi primaria era basata sull’intenzione di trattare l’analisi per rispecchiare la pratica clinica. Abbiamo anche eseguito un’analisi per protocollo per dimostrare la robustezza del risultato della prova alla scelta del set di analisi. ¹⁹ Tutte le misure secondarie di efficacia e sicurezza sono state analizzate in modo descrittivo. 

Per il punteggio totale di Hamilton, abbiamo definito la risposta come una diminuzione del punteggio totale ≥ 50% rispetto al basale e la remissione come un punteggio ≤ 10 punti alla sesta settimana. Abbiamo calcolato la dimensione del campione per la prima fase dello studio fino all’analisi ad interim assumendo modifiche uguali nel punteggio di depressione in ciascun gruppo con una DS comune di 6 punti. Avevamo bisogno di 2 × 50 pazienti per raggiungere il 90% di potenza per un valore P unilaterale di P ₁ 0,20 nell’analisi ad interim (tendenza verso la non inferiorità dell’iperico). L’analisi ad interim ha determinato un P ₁ = 0,084 unilaterale per la misura dell’esito primario in modo che il livello di errore di tipo I locale per la seconda parte dello studio fosse determinato come c _alfa / P ₁ = 0,045. Supponendo una DS comune di 6 punti e medie uguali in entrambi i gruppi, avevamo bisogno di 2 × 75 pazienti per raggiungere una potenza dell’80% per la seconda fase dello studio, risultando in una dimensione totale del campione di 2 × 125 pazienti.

Risultati

Partecipanti

Tra maggio 2000 e luglio 2003, abbiamo valutato 301 pazienti bianchi e randomizzati e trattati 251 (125 con iperico e 126 con paroxetina). La figura 1 mostra i motivi della mancata randomizzazione, della risoluzione anticipata o dell’esclusione. Non abbiamo escluso nessun paziente perché pensavamo che fosse a maggior rischio di suicidio. Tra i pazienti che non sono stati randomizzati, due sono stati ritirati perché hanno risposto al placebo durante il periodo di run-in. Tutte le decisioni relative all’idoneità dei pazienti sono state prese prima della violazione del codice.

e misure demografiche e cliniche al basale erano comparabili in entrambi i gruppi ( tabella 1 ). L’età media e la durata media dell’episodio in corso, tuttavia, erano più elevate nel gruppo dell’iperico. I punteggi di depressione totale al basale variavano da 22 (minimo richiesto) a 34 in entrambi i gruppi. In ciascun gruppo più della metà dei pazienti aveva un punteggio totale ≥ 25 ed era quindi gravemente depresso. ²⁰

Trattamento investigativo 

Dopo due settimane di trattamento randomizzato, 69/122 pazienti nel gruppo iperico (57%) e 58/122 nel gruppo paroxetina (48%) sono passati alle dosi più elevate. Abbiamo valutato la compliance al trattamento contando le compresse; era del 96% (SD 7%) per l’iperico e del 98% (SD 10%) per la paroxetina.  

La Figura 2 mostra i punteggi totali della depressione di Hamilton nel tempo. Tra il basale e il giorno 42 i punteggi sono diminuiti in media di 14,4 (SD 8,8) punti (corrispondenti al 57% (SD 34%) del valore basale) per l’iperico e di 11,4 (SD 8,6) punti (45% (SD 34%) per la paroxetina (limite di confidenza del 97,5% ripetuto su un lato inferiore aggiustato per l’analisi ad interim ¹⁸per la differenza iperico-paroxetina era di 1,5 punti). Nell’analisi per protocollo le diminuzioni dei punteggi durante il trattamento sono state di 14,6 (SD 9,0) punti per l’iperico e 12,0 (SD 8,5) punti per la paroxetina (limite di confidenza inferiore 0,7 punti). Quindi, i limiti di confidenza inferiori non solo hanno superato il margine di non inferiorità di -2,5 punti, ma anche il valore 0, mostrando che l’iperico è statisticamente superiore alla paroxetina a un livello del 2,5% unilaterale.

Secondo il cambiamento medio nel punteggio della depressione rispetto al basale, l’iperico era descrittivamente superiore alla paroxetina in 11 di quei 13 centri che avevano due o più pazienti in ciascun gruppo. Alla fine della fase di trattamento acuto 86/122 pazienti (71%) nel gruppo iperico e 73/122 (60%) nel gruppo paroxetina hanno risposto al trattamento (P = 0,08; test {chi} ² ) e 61/ 122 (50%) e 43/122 pazienti (35%) hanno mostrato remissione (P = 0,02).

Un’analisi per sottogruppi ha mostrato che i pazienti che sono passati a 1800 mg/die di iperico o 40 mg/die di paroxetina a causa della mancanza di efficacia durante le prime due settimane di trattamento randomizzato hanno mostrato una marcata diminuzione del punteggio totale della depressione durante le settimane da tre a sei. Alla fine del periodo di trattamento in doppio cieco (giorno 42) abbiamo osservato un sostanziale miglioramento dei sintomi rispetto al basale nei pazienti con o senza un aumento della dose del farmaco in entrambi i gruppi di trattamento (diminuzione media (DS) del punteggio totale dal basale al giorno 42: iperico 900 mg/die 16,6 (7,5) punti, iperico 1800 mg/die 12,6 (9,3) punti, paroxetina 20 mg/die 11,0 (8,9) punti, paroxetina 40 mg/die 11,8 (8,1) punti).

La tabella 2 mostra i principali risultati per le misure secondarie selezionate. Per tutte le scale psichiatriche standardizzate abbiamo trovato differenze tra i gruppi di trattamento a favore dell’iperico, confermando i nostri risultati precedenti.

Sicurezza e tollerabilità  

Durante la fase di trattamento acuto 69/125 pazienti randomizzati a iperico (55%) hanno riportato 172 eventi avversi e 96/126 trattati con paroxetina (76%) hanno riportato 269 eventi avversi. L’incidenza è stata di 0,035 eventi avversi al giorno di esposizione (0,029 a 900 mg/giorno e 0,039 a 1800 mg/giorno) per l’iperico e 0,060 (0,062 a 20 mg/giorno e 0,059 a 40 mg/giorno) per paroxetina. Sulla base del rate ratio, l’incidenza di eventi avversi nel gruppo paroxetina è stata di 1,72 (intervallo di confidenza 95% ²¹ 1,42-2,10) del tasso osservato per l’iperico. L’incidenza più elevata è stata riscontrata per i disturbi gastrointestinali (59 eventi in 42 pazienti nel gruppo iperico e 106 eventi in 67 pazienti nel gruppo paroxetina), seguiti da disturbi del sistema nervoso (35 eventi in 29 pazienti e 61 eventi in 43 pazienti, rispettivamente). La tabella 3 mostra gli eventi avversi che si sono verificati in almeno 10 pazienti in un gruppo. Nel gruppo dell’iperico si sono verificati due eventi avversi gravi (scompenso psichico attribuibile a problemi sociali; crisi ipertensiva); si pensava che entrambi non fossero correlati all’iperico, cioè una causa diversa dalla somministrazione di iperico era evidente.

Discussione

Principali risultati

Abbiamo dimostrato che l’estratto di iperico WS 5570 è efficace almeno quanto la paroxetina in sei settimane di trattamento acuto in pazienti ambulatoriali con depressione maggiore unipolare moderata o grave. Questa scoperta è risultata stabile in diversi sperimentatori convalidati e scale di autovalutazione e tra i centri partecipanti, nonché in diversi set di dati di analisi (inclusi o esclusi i pazienti con gravi violazioni del protocollo). Il vantaggio medio di 3 punti per la diminuzione del punteggio totale di depressione di Hamilton rispetto al basale sottolinea la rilevanza clinica dell’effetto osservato, ¹⁶ così come i tassi di risposta del 70% v 60% e i tassi di remissione del 50% v35% rispettivamente per iperico e paroxetina. I risultati indicano quindi che in un gruppo di pazienti in cui l’appropriatezza dell’estratto di iperico era stata precedentemente contestata, l’efficacia antidepressiva del farmaco a base di erbe è almeno paragonabile all’effetto di uno dei principali antidepressivi sintetici. Nei pazienti con una risposta insufficiente alla dose iniziale (più bassa) è stato utile un aumento della dose dopo due settimane.

Cosa si sa già su questo argomento

L’estratto di iperico è efficace nel trattamento acuto di pazienti con depressione da lieve a moderata

L’unico studio randomizzato controllato fino ad oggi in pazienti con depressione grave era sottodimensionato

Cosa aggiunge questo studio

Questo studio clinico randomizzato in doppio cieco ha dimostrato che l’estratto di iperico WS 5570 è efficace almeno quanto la paroxetina nel migliorare i sintomi di pazienti moderatamente o gravemente depressi

È importante notare che per entrambi i farmaci la dose più elevata non è stata associata a un aumento rilevante degli eventi avversi. In particolare, nessuno dei pazienti esposti all’iperico 1800 mg/die per quattro settimane ha riportato reazioni di fotosensibilità precedentemente segnalate. ^22 23

Punti di forza e di debolezza

Questi risultati contribuiscono alla valutazione dell’effetto antidepressivo dell’estratto di iperico in pazienti moderatamente e gravemente depressi in cui esistono solo prove limitate. Gli studi di non inferiorità dell’estratto di iperico contro gli antidepressivi sintetici sono stati criticati per l’utilizzo di dosi per lo più nell’intervallo terapeutico inferiore dei comparatori attivi. ²⁴ Questa critica non si applica al nostro studio, che includeva un aumento obbligatorio della dose nei pazienti con risposta insufficiente dopo due settimane di trattamento. Per la paroxetina, 40 mg/die corrispondono all’uso consolidato del farmaco negli studi clinici e nella pratica quotidiana. ¹²

La sensibilità del test dello studio è supportata dall’effetto del trattamento osservato per la paroxetina, in linea con i dati precedentemente pubblicati da studi contro placebo e antidepressivi sintetici. ¹⁰ Un altro indicatore di un effetto farmacologico è che in entrambi i gruppi di studio un aumento della dose (singolo cieco) nei non-responder iniziali è stato seguito da una sostanziale diminuzione del punteggio della depressione che era paragonabile all’effetto osservato in quei pazienti che erano stati adeguatamente trattati con l’iniziale (minore) dose. 

Non è stato possibile utilizzare un controllo con placebo in questo gruppo di pazienti prevalentemente gravemente depressi per ragioni etiche, in particolare perché non era consentita la somministrazione di benzodiazepine. Per lo stesso motivo abbiamo dovuto astenerci dall’includere pazienti ad alto rischio di suicidio. Tuttavia, poiché in realtà non abbiamo ritirato alcun paziente a causa dell’aumento del rischio di suicidio, questa restrizione non influisce negativamente sulla validità esterna dei nostri dati.

Implicazioni per i medici

I nostri risultati supportano l’uso dell’estratto di iperico WS 5570 come alternativa agli antidepressivi standard nella depressione da moderata a grave, soprattutto perché è ben tollerato. ⁷ Come in qualsiasi antidepressivo efficace, le potenziali interazioni con altri farmaci meritano attenzione clinica. ⁷

I risultati convincenti per l’estratto di iperico WS 5570 osservati in questo studio meritano una conferma indipendente da altre ricerche. Stiamo valutando l’efficacia nel trattamento a lungo termine, per il quale il farmaco può essere un’opzione interessante per il suo favorevole rapporto tra efficacia e tollerabilità, nella fase di continuazione in corso.

Note a piè di pagina

• Ringraziamo gli investigatori e i pazienti, St Klement per la gestione del progetto, T Konstantinowicz per l’analisi dei dati, T Utz per l’assistenza al progetto e A Völp per l’aiuto con il manoscritto.
• I contributori AS e RK hanno concepito lo studio. AD ha ideato lo studio e ha partecipato alla sua progettazione e coordinamento. MK ha partecipato alla progettazione dello studio ed è stato responsabile dell’analisi. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale. AD e MK sono garanti.
• Finanziamento Dr Willmar Schwabe Pharmaceuticals, produttore di WS 5570.
• Interessi concorrenti AS ha ricevuto onorari di consulenza dal Dr Willmar Schwabe Pharmaceuticals. RK è a capo di un’organizzazione di ricerca a contratto (IMEREM), impegnata in diversi studi clinici sull’estratto di iperico per diverse aziende farmaceutiche. AD e MK sono dipendenti della Dr Willmar Schwabe Pharmaceuticals.
• Approvazione etica Il protocollo è stato approvato dai comitati etici indipendenti competenti dei centri partecipanti.

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