Antidepressivi e disfunzioni sessuali: una storia

David Healy, dipartimento di Psichiatria, Università di Bangor, Galles LL57 2PW, Regno Unito
Pubblicato su Journal of the royal Society Of Medicine, 2020
Traduzione in italiano a cura del Dott. Claudio Ajmone per GiùleManidaiBambini.org

Testo originale in inglese, disponibile a questo link

Sfondo

Nel giugno 2019, in risposta a una petizione presentata dall’autore nel 2018,¹ l’Agenzia europea per i medicinali ha chiesto alle aziende farmaceutiche di avvertire che la disfunzione sessuale può durare dopo l’interruzione del trattamento antidepressivo.²

Storia

L’effetto degli antidepressivi sul sesso è stato notato per la prima volta nel 1960 da Frank Ayd, uno psichiatra e scopritore dell’amitriptilina, che ha collegato il trattamento con amitriptilina a una disfunzione sessuale distinta dalla perdita di libido che gli stati malinconici per cui veniva usato per trattare possono causare.³

Negli anni ’70, George Beaumont, che lavorava per Geigy Pharmaceuticals, ebbe il compito di trovare una nicchia per la clomipramina, ora considerata l’antidepressivo più potente, ma poi un’altra molecola in un campo affollato. Ha pubblicato articoli sui giornali con una celebrità minore, entusiasta che il problema di eiaculazione precoce del suo ragazzo potesse essere gestito da 10 mg di clomipramina presi 30 minuti prima del rapporto sessuale – la dose standard di antidepressivo è 150 mg.⁴

Beaumont ha anche stabilito la clomipramina come il principale trattamento farmacologico per il disturbo ossessivo-compulsivo.⁴ Poiché l’uso della clomipramina ha invaso la terapia comportamentale per il disturbo ossessivo-compulsivo negli anni ’80, in conferenze pubbliche, Isaac Marks, il principale sostenitore della terapia comportamentale, ha attirato l’attenzione sugli orgasmi persistenti che un suo paziente, una suora, ha sperimentato dopo l’astinenza dalla clomipramina . Questo potrebbe essere un primo collegamento di quello che ora viene chiamato disturbo dell’eccitazione genitale persistente all’astinenza da un inibitore della ricaptazione della serotonina.

Nel 2001, Sandra Leiblum descrisse formalmente il disturbo dell’eccitazione genitale persistente.⁵ Sebbene fosse una psicoterapeuta, era convinta che l’eccitazione persistente di quattro dei suoi pazienti fosse organica piuttosto che psicologica. Il disturbo persistente dell’eccitazione genitale colpisce principalmente le donne ed è ora legato ai cambiamenti ormonali intorno alla menopausa e all’interruzione dei farmaci inibitori della ricaptazione della serotonina, che includono molti antibiotici, antistaminici e analgesici oltre agli antidepressivi.⁶ Le donne colpite si sono rivolte all’ablazione del nervo perineale, alla clitoridectomia, alla terapia elettroconvulsivante e ad altri rimedi drastici, senza alcun beneficio.

Il gruppo di antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) deriva dalla clomipramina ed è stato lanciato negli anni intorno al 1990.⁷ Gli SSRI sono relativamente inefficaci per la melanconia, una malattia rara rispetto ai problemi nervosi per i quali i medici intorno al 1990 somministravano benzodiazepine. La necessità di marketing per gli SSRI era trasformare casi di Valium, piuttosto che casi di clomipramina, in casi di Prozac.

I medici hanno iniziato a sentire che potevano essere citati in giudizio per aver prescritto benzodiazepine che causano dipendenza. Il vero bisogno che veniva loro detto era di trattare la depressione sottostante, con antidepressivi, che non causassero dipendenza, piuttosto che trattare l’ansia superficiale con farmaci che producono dipendenza.⁷

Negli anni ’80, prima della commercializzazione, i volontari sani negli studi di fase 1 sugli SSRI, tuttavia, erano diventati dipendenti dagli SSRI e in seguito erano rimasti ansiosi e depressi.⁸ Entro tre anni dall’immissione sul mercato della paroxetina, in Gran Bretagna ci sono state più segnalazioni di dipendenza da essa di quante ce ne fossero state in 20 anni da tutte le benzodiazepine messe insieme.⁸

Le etichette iniziali per tutti gli SSRI quando questi farmaci sono stati lanciati clinicamente affermavano che meno del 5% dei pazienti negli studi clinici riportava disfunzioni sessuali. Ma in alcuni studi di fase 1 non pubblicati, oltre il 50% dei volontari sani ha avuto gravi disfunzioni sessuali che in alcuni casi sono durate dopo l’interruzione del trattamento.

Oltre il 50% diventa meno del 5% principalmente perché negli studi clinici gli investigatori hanno innumerevoli caselle da spuntare, quasi interamente dedicate alla domanda se il farmaco funzioni, e spazio e tempo minimi per registrare gli eventi avversi. Non possono, quindi, registrare un problema, in particolare uno che può essere spacciato come una caratteristica della malattia.⁹

Gli studi di fase 1 offrono anche alle aziende una visione chiara degli effetti avversi di un farmaco, rendendo possibile la progettazione di studi che non rileveranno il problema. In uno studio, che confrontava la paroxetina con la clomipramina nel disturbo ossessivo-compulsivo (studio 29060/136), ad esempio, il protocollo aveva una lista di controllo dei sintomi limitati con 8 domande incentrate sulla disfunzione sessuale ma agli investigatori, come me, è stato detto di non fare queste domande.

La cifra risultante dalla sperimentazione clinica del 5% ha superato le prove successive dei sondaggi che hanno fornito tassi di oltre il 50% coerenti con gli studi di fase 1 non pubblicati. La cifra del 5% ha persino superato la commercializzazione della dapoxetina, un SSRI, per l’eiaculazione precoce, che dipende dal farmaco che influisce sul funzionamento sessuale di quasi il 100% degli uomini che lo assumono.

Ai medici è stato consigliato di dire ai pazienti che assumevano SSRI che qualsiasi problema sessuale sarebbe passato una volta interrotto il trattamento e che potevano anche prendersi una pausa dal trattamento per un weekend romantico.

Il primo rapporto alle autorità di regolamentazione britanniche di un paziente con disturbo dell’eccitazione genitale post-trattamento risale al 1987.¹⁰ Il primo rapporto di quella che ora viene chiamata disfunzione sessuale post-SSRI (PSSD) è stato presentato nel 1991.¹⁰ È probabile che nessun medico sia consapevole di questo.

Ho visto il mio primo paziente con quella che è stata poi chiamata PSSD nel 2000; una donna di 35 anni che mi ha detto che tre mesi dopo aver interrotto il trattamento, poteva strofinare uno spazzolino a setole dure sui genitali e non sentire nulla.

Nel 2006, Bahrick¹¹ e Csoka¹² hanno descritto formalmente la PSSD. Sono stati aiutati in questo da molti malati, in particolare Kevin Bennett che ha svolto un ruolo chiave nell’essere disposto a legare il suo nome alla condizione e ad essere interrogato in occasione di riunioni accademiche. Kevin e altri malati hanno potuto datare in modo affidabile la loro condizione ai primi anni ’90, così che nel 2006 i loro problemi persistevano da oltre un decennio.

Da allora, nel tentativo di trovare una cura, centinaia di donne e uomini nei forum su Internet si sono scambiati informazioni sugli effetti dei farmaci che agiscono sui sistemi serotoninergici o dopaminergici, sugli inibitori della fosfodiesterasi, sulle erbe, sui metalli e sulle procedure operative, tutte con qualche logica, ma molti dei quali erano pericolosi e nessuno dei quali funzionava. Alcuni partecipanti al forum sembrano essersi suicidati. Sono stato contattato da Dignitas, il centro per la morte assistita di Zurigo, chiedendomi la natura di questo problema perché alcuni giovani si sono rivolti lì.¹³

Le caratteristiche principali della condizione sono l’intorpidimento genitale, la perdita o il silenziamento dell’orgasmo e la perdita della libido. Ma molti sono altrettanto preoccupati per caratteristiche aggiuntive come l’intorpidimento emotivo o la derealizzazione.¹⁴ Possono essere colpiti entrambi i sessi, tutte le età e ogni gruppo etnico. Il problema può iniziare dopo solo poche dosi e lasciare qualcuno colpito per tutta la vita. Oppure una disfunzione relativamente lieve può peggiorare drasticamente quando la persona interrompe il trattamento.

Nel 2011 è stato segnalato un problema quasi identico, la sindrome post-finasteride (PFS). Finasteride è stata commercializzata dal 1997 a giovani uomini con diradamento dei capelli.¹⁴

Nel 2014 è stata descritta una sindrome post-retinoide simile (PRSD) a seguito di isotretinoina (Accutane). Questi problemi si sono verificati anche da decenni prima.¹⁴ Nel 2006, un uomo che soffriva di disfunzioni sessuali a seguito di isotretinoina ha ucciso il medico che glielo aveva prescritto.

Con i colleghi, nel 2018, ho riferito di 300 casi di disfunzione sessuale duratura a seguito di antidepressivi, finasteride o isotretinoina. ¹⁴ Abbiamo deciso di presentare una petizione all’Agenzia europea per i medicinali per far riconoscere la PSSD sulle etichette dei farmaci, sperando che il riconoscimento possa portare alla ricerca e al trattamento.

Un altro motivo era perché, oltre ai danni diretti del trattamento, molti pazienti sono danneggiati dalla risposta dei loro medici. Sono ridicolizzati perché pensano che un farmaco possa causare un problema dopo che ha lasciato il corpo. Vengono indirizzati per la terapia dei problemi dell’infanzia, o gli viene detto, se consultano Google, che avranno problemi per sempre, oppure possono essere offerti loro degli antidepressivi. ¹⁵

Perché le autorità di regolamentazione, che per anni hanno assistito a migliaia di segnalazioni di medici, dovrebbero agire in risposta a noi? Le segnalazioni dei medici alle autorità di regolamentazione sono rese anonime. Questo li trasforma in sentito dire. A meno che un paziente e un medico non possano essere interrogati, non è possibile stabilire la causalità. Consapevoli di ciò, con l’accordo dei pazienti, abbiamo inviato all’Agenzia europea per i medicinali 84 segnalazioni nominative dei pazienti ed e-mail di contatto e 32 lettere di medici per confermare l’identità del paziente, il suo trattamento con un SSRI e la mancanza di una spiegazione concorrente per le sue difficoltà. All’Agenzia europea per i medicinali è stato detto che stavamo offrendo loro la possibilità di sottoporre a esame incrociato i pazienti o i loro medici per stabilire la causalità.

A differenza delle autorità di regolamentazione, le aziende sono obbligate a seguirci se segnaliamo. Cercano l’accesso alle nostre cartelle cliniche per trovare modi per spiegare il problema. Quando il loro farmaco è l’unico modo per spiegare il problema, le aziende lo includono sulla loro etichetta sotto “altri rapporti”, che per i medici più letti indica che le aziende ci informano anche sui rapporti di “Flat-Earthers”. La PSSD non è apparsa lì perché le aziende hanno una via d’uscita: i pazienti erano depressi.

Nel giugno 2019, l’Agenzia europea per i medicinali ha accettato di chiedere alle aziende di segnalare un problema descritto quasi 30 anni prima. ²  

Modi per andare avanti

Sessant’anni fa, raramente passavano più di qualche anno tra la prima segnalazione di problemi come la disfunzione sessuale sull’amitriptilina, a una più ampia accettazione. PSSD, PFS e PRSD ora si uniscono a un gruppo crescente di eventi avversi significativi che hanno impiegato oltre tre decenni dal momento della prima descrizione a un collegamento al trattamento.

La chiave per invertire il crescente ritardo nel riconoscere gli effetti comuni che i farmaci possono causare è la volontà da parte dei pazienti e dei medici di mettere i loro nomi nei referti e di essere sottoposti a un controesame. Questo – gli studi non clinici – è come stabilire farmaco X causa effetto Y. ⁹  

Nel maggio 2019, il BMJ ha presentato uno studio sul declino del sesso in Gran Bretagna che ha indicato la depressione come una delle principali cause di questo declino. ¹⁶ Né il BMJ né la copertura mediatica hanno menzionato che né i problemi nervosi per i quali sono state somministrate le benzodiazepine, né le benzodiazepine hanno causato disfunzioni sessuali. È più probabile che gli antidepressivi, rispetto ai problemi nervosi per i quali vengono dati, spazzano via il nostro interesse o la capacità di fare l’amore.

Nel frattempo, il 10% delle persone in età sessualmente attiva nei paesi sviluppati assume cronicamente antidepressivi. ¹⁷ Quasi il 20% della popolazione, quindi, potrebbe non essere in grado di fare l’amore come vorrebbe. In alcune aree svantaggiate, la cifra può essere molto più alta. Alcuni probabilmente si consolano con il pensiero che una volta interrotto il trattamento, torneranno alla normalità, quando in realtà potrebbero essere ancora meno in grado di funzionare.

C’è un grande bisogno di riconoscere queste disfunzioni sessuali durature legate al trattamento e di individuare come si presentano e potrebbero essere trattate.

Dichiarazioni

Interessi conflittuali

DH aiuta a gestire un sito Web RxISK.org che registra gli eventi avversi segnalati dai pazienti sui farmaci. Negli ultimi anni questo ha fornito un forum per i pazienti con difficoltà sessuali durature a seguito di antidepressivi e altri farmaci. DH è stato un testimone esperto in casi legali riguardanti antidepressivi SSRI, ma nessun caso riguardante disfunzioni sessuali.

Contributo

DH è l’unico autore dell’articolo e l’iniziatore della presentazione di una petizione su questo evento avverso all’EMA e alla FDA che ha portato a questo articolo.

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Riferimenti

1. Healy D, Le Noury J, Mangin D, et al. Citizen petition: sexual side effects of SSRIs and SNRIs. Int J Risk Safety Med 2018; 29: 135–147.
2. European Medicines Agency. Pharmacovigilance Risk Assessment Committee recommendations on safety sig- nals.  See  https://www.ema.europa.eu/en/human-regu- latory/post-authorisation/pharmacovigilance/signal- management/prac-recommendations-safety-signals (accessed 30 June 2019).
3. Ayd F. Amitriptyline (Elavil) therapy for depressive reactions. Psychosomatics 1960; 1: 320–325.
4. Beaumont G and Healy D. The place of clomipramine in the history of psychopharmacology. J Psychopharmacol 1993; 7: 378–388.
5. Leiblum SR and Nathan SG. Persistent sexual arousal syndrome: a newly discovered pattern of female sexu- ality. J Sex Marital Ther 2001; 27: 365–380.
6. Leiblum SR and Goldmeier D. Persistent genital arou- sal disorder in women: case reports of association with anti-depressant usage and withdrawal. J Sex Marital Ther 2008; 34: 150–159.
7. Healy D. The Antidepressant Era. Cambridge, MA: Harvard University Press, 1997.
8. Healy D. Let Them Eat Prozac. New York: New YorkUniversity Press, 2004.
9. Healy D and Mangin D. Clinical judgments, not algo- rithms, are key to patient safety. BMJ 2019; 367: l5777.
10. Email from MHRA Customer Services to Bennett K, April 24, 2019.
11. Bahrick AS. Post SSRI sexual dysfunction. Am Soc Advan Pharmacother Tablet 2006; 7: 10–11.
12. Csoka AB and Shipko S. Persistent sexual side effects after SSRI discontinuation. Psychother Psychosom 2006; 75: 187–188. Email from Claudia Magri Dignitas to David Healy, July 22, 2019.
13. Healy D, Le Noury J and Mangin D. Enduring sexual dysfunction after treatment with antidepressants, 5a-reductase inhibitors and isotretinoin: 300 cases. Int J Risk Safety Med 2018; 29: 125–134.
14. Healy D, Le Noury J and Mangin D. Post-SSRI sexual dysfunction: patient experiences of engagement with healthcare professionals. Int J Risk Safety Med 2019; 30: 167–178.
15. Wellings K, Palmer MJ, Machiyama K and Slaymaker
16. E. Changes in, and factors associated with, frequency of sex in Britain: evidence from three National Surveys of Sexual Attitudes and Lifestyles. BMJ 2019; 365: l1525.
17. National Center for Health Statistics. Health, United States, 2016: With Chartbook on Long-term Trends in Health. Library of Congress Catalog Number 76– 641496. Washington, DC: U.S. Government Printing Office, 2017.