Suicidalità, violenza e mania causati da inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI): Una revisione e analisi

1. Introduzione

Poco dopo l’introduzione del primo inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI), la fluoxetina (Prozac) sul mercato statunitense nel gennaio 1988, cominciarono ad apparire rapporti che descrivevano la violenza indotta dalla fluoxetina contro sé stessi e gli altri. Nel maggio 1990 la U.S. Food and Drug Administration richiese al produttore del Prozac, Eli Lilly and Company, di aggiungere “ideazione suicidaria” e “comportamenti violenti” alla sezione Postintroduction Reports della sua etichetta.¹ Nel 2003 il British Committee on the Safety of Medicines e la U.S. Food and Drug Administration emisero avvertimenti sull’aumento dei tassi di autolesionismo e comportamento suicidario in bambini e giovani sotto i 18 anni esposti alla paroxetina (Paxil) [78]. Più recentemente, il 22 agosto 2003, il produttore della venlafaxina (Effexor) ha pubblicato una simile lettera “Dear Doctor” che avverte dell’aumentato rischio di “ostilità ed eventi avversi legati al suicidio, come l’ideazione suicida e l’autolesionismo” nei bambini dai 6 ai 17 anni [79].

L’11 agosto 1990, un editoriale di The Lancet [53] includeva “la promozione di pensieri e comportamenti suicidi” (p. 346) tra gli effetti avversi della fluoxetina. L’anno seguente, il British National Formulary, una pubblicazione congiunta della British Medical Association e della Royal Pharmaceutical Society (1991), elencava l’ideazione suicidaria e il comportamento violento come effetti collaterali della fluoxetina. Successivamente, molti libri e rapporti hanno trattato l’argomento della violenza e del suicidio indotti dagli SSRI (per esempio, [10,12,14,35,40,72]). Questo rapporto fornirà un’ampia rassegna e analizzerà la letteratura riguardante il suicidio e la violenza indotti dagli SSRI, e identificherà diverse sindromi cliniche che possono causare i fenomeni. Esaminerà le implicazioni cliniche e forensi di questi risultati, ed esaminare anche la controversia etica e scientifica che circonda la capacità degli agenti psicoattivi di causare “cattivo comportamento”. (Il tema del comportamento anormale indotto dall’astinenza dagli SSRI sarà considerato in una pubblicazione successiva. Vedi anche [15]).

2. La classe degli SSRI

Questi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) includono la fluoxetina (Prozac), la sertralina (Zoloft), la paroxetina (Paxil), la fluvoxamina (Luvox), il citalopram (Celexa) e, più recentemente, l’escitalopram (Lexapro). Questi farmaci bloccano la rimozione del neurotrasmettitore serotonina dalla fessura sinaptica. Un certo numero di altri antidepressivi sono potenti inibitori non selettivi della ricaptazione della serotonina (NSRI). Questi includono gli atipici venlafaxina (Effexor) e nefazodone (Serzone) e il triciclico clomipramina (Anafranil).

Quando vengono fatte osservazioni nella pratica clinica e nella letteratura scientifica riguardo all’impatto degli SSRI, essi sono tipicamente trattati come una singola categoria o classe di agenti farmacologici. È generalmente riconosciuto che una reazione mentale o comportamentale avversa, come l’agitazione o la mania, osservata nei confronti di un SSRI è probabile che si ritrovi con tutti gli altri SSRI.² Sebbene di solito vengano esaminati come classi separate di antidepressivi, gli NSRI condividono anche molte caratteristiche con gli SSRI, compresa la capacità di indurre stimolazione, ansia, agitazione e mania.

3. La mania indotta dagli SSRI e il continuum della stimolazione

Tutti gli antidepressivi causano mania e la mania è un effetto avverso riconosciuto nell’etichetta approvata dalla FDA per tutti gli antidepressivi. Preda et al. [66] hanno condotto uno studio retrospettivo su 533 ricoveri psichiatrici in un periodo di quattordici mesi e hanno scoperto che 43 (8,1%) potevano essere attribuiti a mania e/o psicosi indotta da antidepressivi. Le percentuali per ogni antidepressivo erano le seguenti: gli SSRI (70%), i più recenti atipici (venlafaxina, nefazodone e buproprione) (21%), e i più vecchi antidepressivi triciclici (amitryptyline, desipramina, imipramina, nortriptyline) (21%). La percentuale totale ha superato il 100% a causa della sovrapposizione di farmaci in cinque casi.

Dodici dei casi rappresentavano mania o psicosi di nuova insorgenza. I tre casi illustrativi erano gravi, compresi due con un marcato potenziale suicida. Una donna sposata di 52 anni con una storia passata di disturbo bipolare ha sviluppato “allucinazioni uditive a comando con contenuto suicida” mentre prendeva desipramina e fluvoxamina, oltre a risperidone, zolpidem e oxazepam (p. 31). Una donna di 42 anni con una storia di un anno di depressione “cominciò a sperimentare allucinazioni uditive dispregiative e poi di comando per uccidersi” mentre prendeva fluoxetina, nonché litio e tioridazina (p. 31). Infine, una donna di 49 anni che prendeva venlafaxina per “basso umore e ansia” ha sviluppato sintomi di paranoia, sentimenti di sventura, e un delirio che i messaggi televisivi erano diretti a lei (p. 31). Tutti e tre i pazienti sono migliorati rapidamente con il trattamento che includeva l’interruzione degli antidepressivi.

La mania con psicosi è l’estremo di un continuum di stimolanti che spesso inizia con gradi minori di insonnia, nervosismo, ansia, iperattività e irritabilità e poi progredisce verso una più grave agitazione, aggressività e vari gradi di mania. All’estremità inferiore del continuum, una normale timida giovane donna si è comportata in modo sciocco e più estroverso con la fluoxetina, e poi ha sviluppato sentimenti suicidi quando ha saltato le dosi [8]. L’evidenza di questo continuum stimolante o sindrome delle reazioni avverse indotte da SSRI si troverà in molti dei rapporti seguenti. A volte le psicosi mancano di qualità maniacali e appaiono di natura più paranoica.

Le etichette degli SSRI tendono ad essere organizzate in modo da evitare qualsiasi implicazione che i farmaci possano causare ma analisi dettagliate delle etichette rivelano che questi farmaci producono un continuum di stimolazione (Breggin [13] per un’analisi dell’etichetta del Luvox; Breggin e Breggin [14] per un’analisi dell’etichetta del Prozac). La tabella 1 è stata compilata per illustrare lo spettro delle reazioni avverse al farmaco indotte dagli SSRI e per illustrare la frequenza degli effetti simili agli stimolanti. Tutti gli effetti elencati nella tabella possono verificarsi con stimolanti come l’anfetamina e la cocaina, e molti sono tipici di questi stimolanti, tra cui ipomania/mania, insonnia, nervosismo, ansia, agitazione, stimolazione del sistema nervoso centrale, labilità emotiva, tremore, sudorazione e palpitazione, nonché reazione paranoide, psicosi, ostilità ed euforia.

La conferma della sindrome da stimolante è stata fornita in un documento interno precedentemente non divulgato della Eli Lilly and Company, il produttore del Prozac (fluoxetina) che è stato ottenuto durante la scoperta nelle cause di responsabilità del prodotto contro la società (Beasley [5]; discusso in Breggin [10, pp. 87-88]; Breggin [9], Fentress Trial Exhibit [28]). Charles Beasley della Divisione di Neuroscienze Cliniche dell’azienda ha valutato ciò che ha chiamato “attivazione” nei pazienti che assumevano fluoxetina o placebo negli studi clinici controllati utilizzati per l’approvazione del Prozac per la depressione da parte della Food and Drug Administration (FDA).

Beasley ha definito l’attivazione come una delle seguenti: nervosismo, ansia, agitazione, insonnia. Beasley ha trovato che il 38% dei pazienti trattati con fluoxetina ha sviluppato “attivazione”, ma solo il 19% dei pazienti con placebo. La proporzione di pazienti “attivati” dalla fluoxetina sarebbe stata più alta se fossero state incluse altre espressioni di stimolazione, come acatisia, iperattività, euforia e mania. Sarebbe stata ulteriormente aumentata se a molti dei pazienti non fossero stati prescritti tranquillanti sedativi per calmare i loro sintomi di stimolazione [14].

I rapporti redatti da Kapit [47,48], il funzionario della FDA incaricato di valutare gli effetti avversi dei farmaci durante il processo di approvazione del Prozac per la depressione, ha ripetutamente avvertito che la fluoxetina ha un profilo stimolante simile alle anfetamine. Era preoccupato che gli effetti stimolanti come l’insonnia, il nervosismo, l’anoressia e la perdita di peso potessero produrre depressione agitata e peggiorare le condizioni di alcuni pazienti depressi (dati non pubblicati discussi e citati in Breggin [10, pp. 79-81]).³ Clinicamente, la depressione agitata è una condizione instabile che può portare alla violenza contro se stessi o gli altri più frequentemente di una depressione non agitata. Un certo numero di rapporti citati nelle sezioni seguenti menzionerà l’agitazione in pazienti che si comportano in modo anormale come risultato degli effetti degli antidepressivi.

4. Casi di studio relativi a suicidalità indotta da SSRI, violenza e comportamento normale estremo negli adulti

4.1. Casi di mania, violenza e suicidio

Ci sono molti case report nella letteratura scientifica che documentano la capacità degli SSRI di causare mania negli adulti, spesso in associazione con irritabilità e aggressività. Christensen [18], per esempio, ha riportato il caso di un uomo di 32 anni che ha sviluppato il suo primo episodio maniacale mentre prendeva la paroxetina. Divenne psicotico e “minacciò i suoi genitori di danni fisici” (p. 1400). Altri rapporti citano l’influenza voxamina come agente causale (per esempio, [17,24,61]).

Dorevitch et al. [24] hanno descritto tre casi di mania indotta dalla fluvoxamina. Ogni caso è stato riconosciuto rapidamente e il farmaco è stato ridotto nella dose o interrotto in modo da evitare esiti potenzialmente disastrosi. Se i pazienti fossero stati più riservati o il monitoraggio meno efficace, i risultati avrebbero potuto essere più drastici. Nel primo caso, il paziente ha sviluppato uno stato maniacale psicotico con allucinazioni uditive. Nel secondo caso, il paziente divenne euforico, mostrò una maggiore energia, un comportamento inadeguato con avance sessuali verso altri pazienti, irritabilità e timori che le persone lo volessero uccidere. Nel terzo caso, il paziente sviluppò segni multipli di mania, dall’eccessiva attività sessuale all’eccessivo parlare e discutere. I pazienti maniaci che sono “polemici” possono a volte diventare molto aggressivi quando vengono contrastati.

Okada e Okajima [61] hanno descritto tre casi di comportamento aggressivo e violento indotto dalla fluvoxamina. Con 150 mg al giorno, una donna di 32 anni è diventata irritabile e aggressiva, e ha espresso violenza impulsiva durante le discussioni con la sua famiglia. È migliorata dopo che la fluvoxamina è stata ridotta (ma non interrotta). La paroxetina con il suo alto impatto e la sua breve durata d’azione è più simile alla fluvoxamina che alla fluoxetina.

Una donna di 29 anni che prendeva 150 mg di fluvoxamina al giorno è diventata nervosa e irritabile e poi impulsivamente violenta ed è stata ricoverata in un ospedale psichiatrico. È migliorata con la sospensione del farmaco e con un ulteriore trattamento con altri farmaci.

Una donna di 28 anni che riceveva 150 mg di fluvoxamina al giorno ha mostrato segni di irritabilità e comportamento aggressivo e ha espresso violenza verso sua madre. È migliorata quando la fluvoxamina è stata interrotta e sono stati istituiti altri farmaci. Gli autori hanno messo in guardia sull’esistenza di un comportamento impulsivo e aggressivo indotto dalla fluvoxamina.

In un altro case report, una donna che prendeva la fluvoxamina divenne suicida e dovette essere ricoverata in ospedale [4]. In ospedale la dose di fluvoxamina è stata aumentata da 50 mg al giorno a 150 mg al giorno, dopodiché le sue condizioni sono peggiorate e ha iniziato a sperimentare allucinazioni uditive. La fluvoxamina è stata interrotta e si è ripresa in ventiquattro ore, confermando che il farmaco aveva causato la depressione e la psicosi.

4.2. Rapporti di casi di acatisia e aggressività indotta da SSRI

L’acatisia è una dolorosa agitazione interiore che tipicamente si manifesta come l’incapacità di stare fermi o di smettere di muoversi. L’iperattività può manifestarsi sottilmente come una sensazione di nervosismo o grossolanamente come il camminare frenetico o il sedersi ripetutamente su e giù. L’agitazione interiore associata all’acatisia può diventare estremamente scomoda, causando l’individuo a sentirsi torturato dall’interno (vedi le vivide descrizioni in Van Putten [74,75] e Breggin [10], portando a un’estrema irritabilità e al suicidio o alla violenza.

Anche se l’acatisia per definizione di solito comporta una componente di movimento iperattivo, l’esperienza clinica indica che la stessa esperienza soggettiva nervosa e agitata, accompagnata da irritabilità, violenza o sentimenti suicidi, può verificarsi senza la componente specifica di sentirsi spinti a muoversi. Infatti, in occasioni precedenti, l’individuo può aver sperimentato la compulsione associata verso l’iperattività. Healy [41] ha fatto osservazioni simili. Inoltre il Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali [3] permette specificamente una diagnosi alternativa di “acuta acatisia con solo disturbi soggettivi o solo oggettivi, ma non entrambi” (p. 801).

Lipinski et al. [57] hanno riportato cinque casi di acatisia causata dalla fluoxetina. Hanno anche rivisto la letteratura e trovato tassi dal 9,7% al 25% per l’acatisia indotta dalla fluoxetina. Hanno concluso: “In sintesi, la fluoxetina, e forse anche altri farmaci antidepressivi, possono produrre l’effetto collaterale di acatisia abbastanza frequentemente” (p. 342). Il Public Citizen Health Research Group [67] ha stimato un tasso del 15-25%. Mentre gli studi sull’acatisia indotta da SSRI variano notevolmente nella frequenza con cui si osserva questo disturbo, essi confermano che è comune.

Lane [54] ha osservato che “l’acatisia indotta da SSRI può rappresentare una forma di sovrastimolazione serotoninergica o tossicità della serotonina” (p. 203). Ha anche citato ricerche che collegano il fenomeno all’impatto degli SSRI sul sistema dopaminergico. Ha avvertito: “L’emergere di sintomi di acatisia potrebbe essere scambiato per un peggioramento della depressione, in particolare la conversione di una depressione non agitata in una forma agitata” (p. 206). Questo errore di giudizio potrebbe portare alla prescrizione di dosi maggiori del farmaco incriminato, con conseguente grave peggioramento delle condizioni. Lane ha citato studi che indicano che “la fluoxetina non è una scelta appropriata di antidepressivo per pazienti depressi con agitazione e irrequietezza” (p. 206) perché può portare ad un aumento dei tassi di agitazione, ansia e reazioni maniacali.

Rothschild e Locke [69] hanno riportato tre casi di suicidalità indotta dalla fluoxetina associati ad acatisia. Ogni caso di suicidalità si è sviluppato con la fluoxetina (challenge) e poi si è risolto quando il farmaco è stato interrotto (dechallenge). La suicidalità è poi tornata quando il farmaco è stato iniziato una seconda volta (rechal- lenge) e si è fermato di nuovo quando il farmaco è stato fermato (un secondo dechallenge). Durante il rechallenge ognuno dei pazienti ha sviluppato acatisia e ha riferito che questa sensazione li ha fatti diventare suicidi ogni volta.

Wirshing et al. [77] hanno riportato cinque casi di una sindrome indotta dalla fluoxetina che consiste in acatisia e suicidalità. In tutti e cinque i casi, l’acatisia e la suicidalità sono scomparse quando il farmaco è stato sospeso o ridotto nel dosaggio. In un caso, un rechallenge con una dose aumentata di fluoxetina ha prodotto nuovamente la sindrome. Hanno concluso: “I nostri casi sembrano confermare che alcuni soggetti sperimentano l’acatisia durante l’assunzione di fluoxetina e che questo effetto è legato alla dose nel singolo paziente. … Inoltre, come l’acatisia nella popolazione schizofrenica trattata con neurolettici, la ‘acatisia da fluoxetina’ può apparentemente essere associata a ideazione suicidaria, talvolta di intensità ruminativa” (p. 581).

Masand et al. [59] hanno riportato due casi di suicidalità in associazione con la fluoxetina. Uno dei pazienti soffriva di acatisia. In entrambi i casi, i sentimenti suicidi sono diminuiti poco dopo l’interruzione del farmaco. Nessuno dei due pazienti aveva precedenti idee suicide. Entrambi hanno sviluppato fantasie violente (impiccagione e salto dalla finestra). L’acatisia si trova anche in combinazione con la mania e l’aggressività indotte dagli SSRI (vedi sotto).

4.3. Casi di suicidalità ossessiva e aggressività indotta da SSRI

Un certo numero di rapporti clinici ha descritto una sindrome di suicidalità ossessiva e aggressività indotta dagli SSRI che sembra specifica di questi farmaci. Le caratteristiche sono state descritte per la prima volta in un rapporto sulla suicidalità ossessiva indotta dalla fluoxetina da Teicher et al. Essi riassunsero: “Sei pazienti depressi privi di recenti gravi idee suicide svilupparono un’intensa e violenta preoccupazione suicida dopo 2-7 settimane di trattamento con fluoxetina” (p. 207). Altri casi e potenziali meccanismi d’azione sono stati analizzati da Teicher et al. [72].

Dasgupta [21] ha descritto un caso simile di “intensa preoccupazione suicida” (p. 1570) dopo quattro settimane di trattamento con fluoxetina in una donna che non era stata precedentemente suicida. Anche lei si riprese rapidamente dopo aver interrotto la fluoxetina. La sindrome è stata descritta anche da Rothschild e Locke [69] in tre pazienti che assumevano fluoxetina, ognuno dei quali reagì nuovamente con la suicidalità quando fu richiamato da una seconda somministrazione di fluoxetina. Hoover [43] ha descritto un altro caso simile che ha sviluppato un’intensa e violenta suicidalità nelle due occasioni in cui è stata esposta alla fluoxetina.

Creaney et al. [20] hanno descritto due pazienti che sono diventati suicidi con gli SSRI. Un paziente ha sviluppato disforia e sintomi maniacali con la fluoxetina e poi ha sviluppato una sindrome simile, questa volta con sentimenti suicidi, con la fluvoxamina. Un altro paziente è diventato intensamente e violentemente suicida sedici giorni dopo aver iniziato la fluoxetina.

Gualtieri [38] ha descritto il “caso di un signore mentalmente handicappato i cui tassi di comportamento autolesionistico sono raddoppiati con la fluoxetina, e poi sono scesi alla linea di base dopo la sospensione del farmaco” (p. 393). Gualtieri ha sottolineato che la fluoxetina può causare apatia e indifferenza in alcuni pazienti e, al contrario, mania in altri.

Sulla base della letteratura e della mia esperienza clinica, la sindrome della suicidalità ossessiva e della violenza indotta da SSRI include molti e talvolta tutti i seguenti elementi:

Un esordio relativamente improvviso e una rapida escalation dell’aggressione compulsiva contro se stessi e/o gli altri.
Una recente (tipicamente entro due mesi) esposizione iniziale al farmaco, o un recente cambiamento nella dose del farmaco, o una recente aggiunta o rimozione di un’altra sostanza psicoattiva al regime.
La presenza di altre reazioni avverse al farmaco, spesso coinvolgendo acatisia o stimolazione lungo un continuum da irritabilità e agitazione a depressione agitata e mania.
Risoluzione della sindrome dopo la cessazione del farmaco causale, spesso con un marcato miglioramento generale dello stato mentale dell’individuo.
Una qualità estremamente violenta e/o bizzarra nei pensieri e nelle azioni.
Una qualità ossessiva, irresistibile, implacabile nei pensieri e nelle azioni.
Una qualità fuori dal carattere dell’individuo, come determinato dalla sua storia.
Una qualità aliena o egodistonica, come determinato dal rapporto soggettivo dell’individuo.

5. Studi epidemiologici e clinici relativi alla depressione, al suicidio, alla violenza e al comportamento anormale estremo indotto dagli SSRI negli adulti

5.1. Studi epidemiologici e studi clinici sulla mania e l’aggressività indotte da SSRI

I seguenti studi si concentrano sui sintomi maniacali indotti dagli SSRI e sulla mania. La sindrome clinica della mania è comunemente associata a una maggiore irritabilità, aggressività, violenza fisica e una serie di comportamenti antisociali e criminali ([3, pp. 357-362]). Tuttavia, come indica la seguente revisione, molti pazienti passano dalla mania alla depressione e alla suicidalità.

Come documentato nelle etichette approvate dalla FDA per gli SSRI, gli studi clinici condotti per il processo di approvazione della FDA hanno mostrato un aumento dei tassi di mania. Per esempio, anche negli studi relativamente brevi di quattro-sei settimane utilizzati per l’approvazione del Prozac per la depressione, poco più dell’1% dei pazienti ha sviluppato ipomania e mania (vedi, per esempio, l’etichetta del 1990 del Prozac per la depressione).

Un rapporto non pubblicato della FDA, ottenuto attraverso il Freedom of Information Act, ha indicato che la fluoxetina ha causato mania ad un tasso tre volte maggiore rispetto agli antidepressivi triciclici somministrati negli stessi studi (Kapit [48]; rivisto in Breggin [10, p. 86]). Inoltre, in 23 dei 33 casi, la fluoxetina ha causato mania in pazienti senza una storia passata di mania. In nessun caso gli antidepressivi più vecchi hanno causato mania in pazienti senza precedenti. Questi dati contraddicono la nozione clinica comunemente ritenuta che la mania indotta dagli SSRI sia limitata ai pazienti con un sottostante disturbo bipolare.

Howland [44] ha trovato 11 casi di mania indotta da SSRI su circa 184 (6%) pazienti trattati presso una clinica universitaria e un ospedale con una varietà di SSRI, tra cui fluoxetina, paroxetina e sertralina. Gli episodi erano “generalmente abbastanza gravi” (p. 426). Otto degli 11 pazienti divennero psicotici e 4 erano così agitati che dovettero essere messi in isolamento, anche se probabilmente stavano ricevendo ulteriori farmaci per controllare la loro mania iatrogena.

Ebert et al. [26] hanno tentato di sviluppare un tasso di aberrazioni mentali gravi causate dalla fluvoxamina. Hanno condotto uno studio prospettico su 200 pazienti ricoverati per un totale di 8200 giorni di trattamento con l’SSRI. Quattordici pazienti (17%) hanno sviluppato ipomania secondo i criteri del DSM-IV. Tre pazienti (1,5%) hanno sviluppato insonnia, agitazione, confusione e pensieri incoerenti. Questi pazienti sono diventati potenzialmente violenti e suicidi.

Uno, un uomo di 35 anni, ha sviluppato agitazione e gambe inquiete che sono progredite in insonnia, confusione, idee paranoiche e allucinazioni. Si è ripreso dopo la sospensione della fluvoxamina.

Un altro paziente, un uomo di 38 anni, ha sviluppato agitazione psicomotoria con insonnia che è passata all’aggressività, pensieri incoerenti, confusione, allucinazioni uditive e idee paranoiche. Anche lui si è ripreso quando la fluvoxamina è stata interrotta.

Un terzo paziente, un altro uomo di 35 anni, sviluppò insonnia e poi divenne agitato con gambe senza riposo e gravemente depresso con idee suicide. Era anche incoerente e confuso con idee paranoiche. Anche lui si è ripreso in pochi giorni dopo aver interrotto il farmaco. Sulla base delle descrizioni cliniche, tutti e tre i pazienti probabilmente soffrivano di acatisia.

Ebert e i suoi colleghi [26] hanno riassunto la sindrome come consistente in insonnia, confusione, pensieri incoerenti, agitazione, allucinazioni e idee paranoiche. Hanno osservato che era particolarmente frequente in combinazione con altri farmaci. La consideravano rara, ma i loro dati indicano che era comune.

Sommando i 14 pazienti ipomaniaci e i 3 pazienti psicotici e aggressivi, ci sono state almeno 17 reazioni gravi al sistema nervoso centrale (psicologiche) su 200 pazienti, per un tasso dell’8,5%.⁴

Peyre et al. (1992) hanno esaminato le storie di 189 pazienti trattati con fluvoxamina e hanno trovato un tasso del 2,5% di commutazioni maniacali, cioè lo sviluppo della mania durante il trattamento della depressione maggiore.

Troisi et al. [73] hanno usato 20 mg al giorno di fluoxetina per trattare diciannove pazienti ritardati con epilessia e una storia attuale o recente di comportamento aggressivo. Tutti loro stavano prendendo anche altri farmaci. Utilizzando una scala di valutazione standardizzata per valutare il comportamento prima, durante e dopo il trattamento con fluoxetina, hanno trovato un aumento del comportamento aggressivo in nove pazienti. Inaspettatamente, il comportamento è diminuito al di sotto dei livelli pre-trattamento dopo il ritiro della fluoxetina. Gli autori concludono che la fluoxetina può peggiorare l’aggressività nei pazienti ritardati con comportamento aggressivo impulsivo.

La FDA ha condotto uno studio epidemiologico confrontando la fluoxetina con il trazodone per quanto riguarda le segnalazioni spontanee di ostilità e lesioni intenzionali (Food and Drug Administration [31]). Quando la FDA tenne conto del maggior numero di prescrizioni per la fluoxetina, la fluoxetina aveva ancora una maggiore frequenza di segnalazioni di comportamenti aggressivi e violenti. Inoltre, le segnalazioni hanno cominciato ad accumularsi prima della controversia sulla fluoxetina e la violenza (soppressione dei dati discussi in Breggin [10, pp. 88-89]).

5.2. Studi epidemiologici e studi clinici sulla depressione indotta da SSRI e sulla suicidalità

Un documento inedito ottenuto durante la scoperta nelle cause di responsabilità del prodotto contro la società farmaceutica ha rivelato che Eli Lilly and Co, il produttore del Prozac (fluoxetina), aveva valutato i tassi comparativi di tentativi di suicidio con la fluoxetina, l’amitryptyline e il placebo. I dati sono stati generati durante gli studi clinici controllati condotti per il processo di approvazione della FDA per il Prozac per la depressione.

In base ai dati dell’azienda per gli studi clinici controllati, i pazienti che prendevano la fluoxetina avevano da tre a sei volte più probabilità di tentare il suicidio rispetto a un gruppo simile di pazienti che prendevano antidepressivi più vecchi o placebo (vedi la mia testimonianza in Breggin [9]; rivista in Breggin [10, pp. 89-91]). Una valutazione di un consulente dell’azienda, Avery Winokur, concluse che l’aumento del tasso potrebbe essere dovuto alla sovrastimolazione indotta dalla fluoxetina nei pazienti depressi (documenti non pubblicati rivisti in Breggin [10, pp. 89 ss]; vedi anche Breggin [9]).

Healy [39] ha rivisto e rianalizzato i dati che confrontano il numero di suicidi e tentativi di suicidio per paziente negli studi clinici controllati con placebo in tutto il mondo utilizzati per il processo di approvazione degli antidepressivi da parte della FDA (Khan et al. [49] e Khan et al. [50]). I farmaci includevano quattro SSRI (sertralina, paroxetina, citalo-pram, e fluoxetina). Come percentuale del numero di pazienti, c’era una differenza statisticamente significativa tra i suicidi combinati e i tentativi di suicidio tra tutti i pazienti SSRIs (1,55%) e tra tutti i pazienti SSRI trial placebo (0,48%). C’era anche un numero significativamente maggiore di suicidi completati con gli SSRI nel gruppo combinato di suicidi e tentativi di suicidio, così come nel gruppo paroxetina individualmente, rispetto al placebo.

Donovan et al. [23] hanno trovato un tasso significativamente maggiore di suicidio completato tra i pazienti trattati con SSRI rispetto a quelli trattati con triciclici e altri antidepressivi. Dopo aver corretto i dati per il numero di prescrizioni per ogni farmaco, gli SSRI avevano una probabilità 3,5 volte maggiore di essere associati al suicidio. Lo studio è stato condotto in tre regioni dell’Inghilterra e dell’Irlanda, e ha coinvolto 222 suicidi.

Donovan et al. [22] hanno anche condotto uno studio prospettico su 2776 casi consecutivi di autolesionismo deliberato volontario di età pari o superiore ai diciassette anni che sono stati visti al dipartimento di incidenti e di emergenza del Derbyshire Royal Infirmary come conseguenza di qualsiasi atto di autolesionismo deliberato durante un periodo di due anni (1995- 1996).

Dei 2776 casi, 307 avevano ricevuto un antidepressivo 30 giorni o meno prima dell’incidente di autolesionismo deliberato. Tenendo conto del tasso di prescrizione nel Derbyshire, l’incidenza relativa di autolesionismo deliberato era significativamente più alta (P <0,001) nei pazienti a cui erano stati prescritti gli SSRI fluoxetina, paroxetina e sertralina rispetto ai pazienti a cui erano stati prescritti i triciclici amitrypty- line, dothiepin e imipramina.

L’incidenza relativa di autolesionismo deliberato per 10.000 prescrizioni è stata suddivisa in una tabella come segue: fluoxetina (19,8), sertralina (14,8), paroxetina (12,1), tutti gli SSRI (16,6), imipramina (3,5), amitryptyline (3,0), e tutti i triciclici (5,6). Rispetto all’amitriptilina, il rischio relativistico per tutti gli SSRI era molto più alto: fluoxetina (6,6), sertralina (4,9), paroxetina (4,0), e tutti gli SSRI (5,5).

Interessante per quanto riguarda la causalità, il rischio per il triciclico clomipramina era anche molto alto con un’incidenza relativa di 13,8 e un rischio relativo rispetto all’amitryptyline di 4,6. Tra i triciclici, la clomipramina ha il più forte effetto inibitorio sulla ricaptazione della serotonina (vedi, per esempio, Drug Facts and Comparisons [25]).

Jick et al. [46] hanno condotto uno studio epidemiologico sui rapporti degli ambulatori generali (cure primarie) nel Regno Unito, coinvolgendo 172.598 pazienti che avevano almeno una prescrizione per uno dei dieci antidepressivi. I tassi di suicidio sono stati confrontati per i pazienti che assumevano i vari antidepressivi. I pazienti che assumevano fluoxetina avevano il doppio delle probabilità di suicidarsi rispetto ai pazienti che assumevano altri antidepressivi.

In confronto a tre antidepressivi più sedativi – doxepina, imipramina e amitryptyline – la fluoxetina aveva quattro volte più probabilità di essere associata al suicidio. Prendendo in considerazione una storia passata di comportamento suicida e/o un trattamento antidepressivo, la fluoxetina rimaneva due volte più probabile di essere associata al suicidio. Ciononostante, gli autori hanno cercato di spiegare le drammatiche differenze.

Fisher et al. [29] hanno condotto un’indagine telefonica su pazienti in farmacia che assumevano vari antidepressivi e hanno trovato un più alto tasso di suicidalità con gli SSRI. In uno studio correlato, Fisher et al. [30] hanno confrontato la fluoxetina con un antidepressivo più sedativo, il trazodone. Hanno concluso che la fluoxetina ha causato “una maggiore incidenza di eventi clinici avversi psicologici/psichiatrici, compresi deliri e allucinazioni, aggressività e ideazione suicidaria” (p. 235).

Muijen et al. [60] hanno condotto uno studio in doppio cieco di sei settimane confrontando fluoxetina, mianserina e placebo con 26, 27 e 28 principianti rispettivamente, e 14, 14 e 16 finitori rispettivamente. Due dei pazienti con fluoxetina “hanno preso un’overdose entro due settimane dall’inizio dello studio, e in entrambi i casi questo era legato a un deterioramento dello stato clinico che ha richiesto l’ospedalizzazione” (p. 386). Nessuno dei pazienti dell’altro gruppo di farmaci o del gruppo placebo ha sofferto di questo declino e della suicidalità. Notevolmente, gli autori non includono queste reazioni tra gli effetti avversi del farmaco.

Gorman et al. [36] hanno condotto uno studio aperto sulla fluoxetina che ha coinvolto sedici pazienti con disturbo di panico. Hanno riportato: “Due dei non rispondenti sono diventati depressi e hanno avuto idee suicide durante l’assunzione di fluoxetina. Solo uno dei due aveva una storia di depressione” (p. 331). Gli autori non hanno commentato questo risultato.

Healy [40] ha condotto uno studio crossover randomizzato in doppio cieco confrontando gli effetti della sertralina con un antidepressivo non-SSRI (reboxetina) in un gruppo di volontari sani. Molti dei 20 individui hanno sviluppato effetti mentali e neurologici avversi durante l’assunzione della sertralina e due sono diventati gravemente disturbati. Il caso A, una donna di 30 anni, divenne ritirata e ruminò su azioni impulsive e disinibite. Era anche lacrimosa e non si sentiva sé stessa.

Inoltre, il suo diario registrava impulsività, irritabilità, ipersensibilità e sospetto marcato. Divenne ossessionata dall’idea di uccidersi e quasi si gettò sotto una macchina o un treno. Il caso B, una donna altrimenti pacifica di 28 anni, ha sperimentato una grave rabbia stradale e ha effettivamente afferrato un ragazzo adolescente e minacciato di buttarlo a terra. Con l’SSRI, si sentiva aggressiva e senza paura. Pur essendo emotivamente disturbati e fuori controllo (disinibiti), i due individui si sentivano e apparivano comunque emotivamente smussati.

La miscela di apatia e aggressività disinibita riportata da Healy è probabilmente un reperto comune nei pazienti che agiscono in modo insolitamente violento in seguito all’assunzione di SSRI. Hoehn-Saric et al. [42] hanno riferito di “Apatia e indifferenza in pazienti che assumono fluvoxamina e fluoxetina”. Hanno descritto apatia, indifferenza, perdita di iniziativa e disinibizione con e senza ipomania in cinque pazienti. Levine et al. [56] hanno riferito che il 7% di 59 pazienti obesi non depressi è diventato depresso dopo un rapido aumento della fluoxetina ad una dose di 80 mg al giorno.

5.3. Studi del coroner

Frankenfield et al. [33] hanno condotto una revisione retrospettiva di tutti i decessi nel Maryland in cui la fluoxetina o gli antidepressivi triciclici sono stati rilevati forensicamente. Lo studio ha coperto un periodo di tempo di tre anni e mezzo. Hanno trovato un aumento statisticamente significativo dei suicidi violenti in associazione con la fluoxetina (65% contro 23%). La violenza è stata definita come “ferite d’arma da fuoco o da fuoco, soffocamento, accoltellamento, strangolamento, annegamento, cadute e salto davanti a un veicolo in movimento” (p. 109). La valutazione dei tentativi di suicidio era cieca a quali farmaci erano coinvolti.

Bost e Kemp [7] hanno esaminato una serie di rapporti di coroner a Dallas, Texas, che hanno coinvolto quindici suicidi associati al trattamento con fluoxetina. Lo studio copriva un periodo di nove mesi. Mentre apprezzavano che i loro dati erano impressionistici, hanno avvertito che la proporzione che assumeva fluoxetina e commetteva suicidio era abbastanza alta da essere preoccupante per gli operatori sanitari.

6. Studi relativi alla suicidalità, alla violenza e al comportamento anormale estremo indotti dagli SSRI nei bambini

Molti casi di comportamento violento o suicida indotto da SSRI coinvolgono bambini o giovani adulti. Tuttavia, anche per quanto riguarda i casi che coinvolgono persone più grandi, la letteratura su bambini e giovani è importante. Gli effetti comportamentali avversi tendono a manifestarsi più frequentemente e gravemente nei bambini, fornendo una visione ingrandita degli stessi o simili effetti che i farmaci stanno causando sugli adulti.

6.1. Studi di casi clinici che coinvolgono i bambini

Un singolo caso di studio sulla paroxetina ha descritto un sedicenne che è diventato maniacale con scatti d’ira dopo tre settimane di assunzione del farmaco [62]. In un altro studio su un singolo caso, un giovane di 17 anni leggermente ritardato è stato iniziato con la fluvoxamina 50 mg quando è diventato depresso e ansioso [70]. Dopo una singola dose, sviluppò una crescente agitazione e insonnia, seguite nelle 24 ore successive da allucinazioni uditive e visive, uno stato d’animo di paura e deliri paranoici sul diavolo. Ha richiesto l’ospedalizzazione ed è stato trattato con un farmaco antipsicotico. Gli autori ritengono che la fluvoxamina abbia causato la psicosi acuta.

Come terzo esempio di rapporti clinici di casi singoli, Wilkinson [76] ha descritto un cambiamento di carattere con aumento dell’aggressività in un ragazzo di quindici anni che assumeva fluoxetina. In modo insolito, colpì un altro ragazzo in faccia. La fluoxetina fu interrotta e nel giro di una settimana non era più aggressivo. L’autore ha identificato come stato motivazionale il blocco piuttosto che l’acatisia.

Koizumi [52] ha descritto un ragazzo di tredici anni e mezzo che ha sviluppato sintomi maniacali con 40 mg al giorno di fluoxetina. Questi effetti collaterali sono scomparsi quando la dose è stata abbassata a 15 mg al giorno. Tuttavia, dopo quindici mesi di trattamento con fluoxetina, ha sviluppato “esplosioni rabbiose su questioni minori, il che era totalmente diverso da lui” (p. 695). Ha poi sperimentato una voce “strana” e aliena all’ego che gli diceva di uccidersi. Si è ripreso da questi sintomi entro dieci giorni dall’interruzione della fluoxetina.

6.2. Studi epidemiologici e clinici che coinvolgono i bambini

Numerosi rapporti di studi epidemiologici e clinici confermano che gli SSRI causano comportamenti suicidi, violenti e maniacali nei bambini e nei giovani.

Tre studi clinici controllati condotti per l’approvazione della FDA della paroxetina per bambini di età inferiore ai diciotto anni hanno dimostrato un tasso tre volte maggiore di autolesionismo e comportamento suicida nei bambini trattati con paroxetina rispetto al placebo. Sulla base di questi dati nel 2003 il British Committee on Medicines ha vietato l’uso della paroxetina nei bambini e la U.S. Food and Drug Administration ha emesso un avviso [78].

Il produttore della venlafaxina ha recentemente divulgato dati non pubblicati dai suoi studi clinici controllati per il disturbo depressivo maggiore [79]. Gli individui di età inferiore ai 18 anni esposti alla venlafaxina avevano un rischio relativo più che doppio rispetto a quelli esposti al placebo per quanto riguarda lo sviluppo di ostilità (2% contro <1%) e di ideazione suicidaria (2% contro 0%).

Secondo l’etichetta approvata dalla FDA per la fluvoxamina (Luvox nella Physicians’ Desk Reference [64]), l’SSRI causa un tasso del 4% di mania nei bambini sotto i 18 anni, rispetto a nessun caso di mania prodotto in un gruppo simile di bambini con placebo. Il tasso era almeno quattro volte maggiore che negli adulti (vedi Breggin [13] per un’analisi più completa dell’etichetta di Luvox).

Uno studio clinico controllato ha trovato che la fluoxetina ha causato un tasso del 6% di mania in bambini depressi e giovani tra i 7 e i 17 anni ([27, p. 1003]). Le reazioni erano abbastanza gravi da causare l’abbandono delle prove da parte dei bambini. Al contrario, nessuno dei giovani depressi con placebo ha sviluppato mania.

Jain et al. [45] hanno fatto un esame retrospettivo delle cartelle cliniche di bambini e ragazzi dagli 8 ai 19 anni che avevano assunto fluoxetina in una clinica universitaria. I ricercatori hanno scoperto che il 23% dei giovani trattati con fluoxetina ha sviluppato mania o sintomi simili alla mania. Un altro 19% ha sviluppato ostilità e aggressività indotte dal farmaco, tra cui una rabbia macinante con irascibilità e un crescente oppositivismo.

Constantino et al. [19] hanno studiato prospetticamente il corso del comportamento aggressivo in diciannove adolescenti ospedalizzati psichiatrici trattati con SSRI, che non erano stati preselezionati per la potenziale aggressività. Hanno riportato sintomi di aggressività verso se stessi o gli altri in 12 dei 19 pazienti in trattamento con SSRI. Dei 19 pazienti, 13 sono stati valutati sia con che senza SSRIs. Sugli SSRIs c’era un aumento dell’aggressione verbale (P = 0.04), un aumento dell’aggressione fisica verso gli oggetti (P = 0.05), e un aumento dell’aggressione fisica verso se stessi (P < 0.02). Nessun aumento è stato osservato nell’aggressione fisica verso gli altri. Gli autori hanno messo in guardia contro l’uso di SSRI per trattare l’aggressività nei bambini.

Un altro studio su bambini e ragazzi dagli 8 ai 16 anni in un ambiente universitario ha rilevato che il 50% ha sviluppato due o più reazioni comportamentali anomale alla fluoxetina, tra cui aggressività, perdita del controllo degli impulsi, agitazione e sintomi maniacali [68]. Gli effetti sono durati fino alla sospensione della fluvoxamina.

Un secondo studio di ricerca della stessa università ha descritto un certo numero di giovani (6 su 42 o il 14% della loro coorte) che sono diventati aggressivi e persino violenti durante l’assunzione di fluoxetina [51]. I ricercatori hanno ipotizzato che la fluoxetina causasse un comportamento aggressivo attraverso un’attivazione (stimolazione) indotta dal farmaco o un effetto specifico mediato dalla serotonina.

Il rapporto [51] ha fornito una finestra clinica sullo sviluppo della violenza ossessiva e di una mentalità da tiratore scolastico. Un ragazzo di dodici anni che prendeva la fluoxetina ha sviluppato incubi sul diventare un tiratore scolastico e poi ha cominciato a perdere la cognizione della realtà riguardo a questi eventi. Questo caso si è verificato in uno studio clinico controllato e gli investigatori non sapevano che il bambino stava prendendo la fluoxetina fino a quando non hanno rotto il codice a doppio cieco. La reazione del bambino è avvenuta molto prima che avvenissero le ben note sparatorie nelle scuole. Pertanto, la sua reazione non era ispirata dalle sparatorie scolastiche; non era un “emulatore”:

Trentotto giorni dopo aver iniziato il protocollo, F. ha sperimentato un violento incubo di uccidere i suoi compagni di classe fino a quando lui stesso è stato colpito. Si svegliò solo con difficoltà, e il sogno continuò a sembrare “molto reale”. Ha riferito di aver avuto diversi giorni di “brutti sogni” sempre più vividi prima di questo episodio; questi includevano immagini dell’uccisione di se stesso e della morte dei suoi genitori. Quando fu visto più tardi quel giorno era agitato e ansioso, si rifiutò di andare a scuola e riferì una marcata ideazione suicida che lo fece sentire insicuro anche a casa (p. 180).

Il bambino fu ricoverato prima per tre giorni e poi per 17 giorni. Gradualmente migliorò. Poi, tre settimane dopo il suo ultimo ricovero, il suo medico locale – non uno degli investigatori clinici – lo rimise sotto fluoxetina. Il bambino è diventato acutamente suicida fino a quando la fluoxetina è stata interrotta una seconda volta.

Questo rapporto individuale è importante per una serie di ragioni:

Ha avuto luogo in uno studio clinico controllato in doppio cieco.
1. Sul farmaco si sono sviluppati sintomi completamente nuovi legati alla violenza (questa fase è chiamata challenge).
2. I sintomi sono terminati dopo aver interrotto il farmaco (chiamato dechallenge).
3. Alcuni dei sintomi sono ripresi quando si ricomincia il farmaco (chiamato rechallenge).
4. I sintomi sono scomparsi per una seconda volta dopo che il farmaco è stato nuovamente fermato (dimostrando dechallenge per una seconda volta).

7. Mania indotta da antidepressivi descritta in due fonti standard

In una varietà di attività forensi, comprese le cause penali e civili, i tribunali a volte si basano su testi “autoritativi” o “standard” per dimostrare che le opinioni rese sono generalmente accettate da una parte significativa della comunità medica o scientifica.

7.1. Il Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (1994, 2000)

Il Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali dell’Associazione Psichiatrica Americana [2], quarta edizione (DSM-IV) e la quarta edizione della revisione del testo (DSM-IV-TR, [3]) sono scritti da comitati composti da professionisti considerati esperti da molti dei loro colleghi nei rispettivi campi. Le conclusioni forniscono quindi un consenso professionale o un corpo di saggezza convenzionale in psichiatria che a volte può essere utile nella pratica clinica e nella medicina legale.

Molti aspetti del DSM-IV sono controversi. Tuttavia, quando un documento di consenso così essenzialmente conservatore fornisce prove di reazioni avverse indotte da SSRI relative a mania, suicidio e violenza, dovrebbe allertare i clinici sull’esistenza di questi fenomeni clinici e può fornire una via per comunicare in aula riguardo a questi rischi.

Il DSM-IV è stato pubblicato nel 1994, diversi anni dopo l’avvento degli antidepressivi SSRI e chiarisce che tutti gli antidepressivi possono causare mania. Il primo SSRI, la fluoxetina, è stato approvato dalla FDA nel dicembre 1987 ed era in uso diffuso quando le seguenti osservazioni sugli antidepressivi sono state pubblicate nel manuale.

Il DSM-IV fa molteplici riferimenti al fatto che gli antidepressivi possono causare mania o comportamenti simili alla mania. Esso afferma, per esempio, “Sintomi come quelli visti in un episodio maniacale possono essere dovuti agli effetti diretti dei farmaci antidepressivi … ” [2, p. 329]. Allo stesso modo, osserva: “Sintomi come quelli visti in un episodio maniacale possono anche essere precipitati dal trattamento antidepressivo come i farmaci …” [2, p. 331].

Riferimenti alla mania indotta da antidepressivi e al disturbo dell’umore si possono trovare anche altrove nel manuale (per esempio, pp. 332 [nota in fondo alla tabella], 334, 336, 337, 351, 371 e 372). Il DSM-IV-TR (2000) sottolinea che una diagnosi di mania o disturbo bipolare non dovrebbe essere fatta quando l’ipomania o la mania appare per la prima volta mentre l’individuo sta assumendo un farmaco che può causare questi sintomi e “di solito scompare quando l’individuo non è più esposto alla sostanza”.

Di grande importanza clinica, aggiunge, “ma la risoluzione dei sintomi può richiedere settimane o mesi e può richiedere un trattamento” (p. 191). L’associazione tra mania e comportamento antisociale, compresa la violenza, è sottolineata nel DSM-IV. L’aggressività è specificamente menzionata come una caratteristica del comportamento maniacale. Si nota che “comportamenti antisociali possono accompagnare l’episodio maniacale”, “le preoccupazioni etiche possono essere ignorate anche da chi è tipicamente molto coscienzioso”, “la persona può diventare ostile e fisicamente minacciosa verso gli altri” e “fisicamente aggressiva”, e “l’umore può cambiare rapidamente in rabbia o depressione” (p. 330).

La pagina successiva del DSM-IV, ripete il promemoria che “Sintomi come quelli visti in un episodio maniacale possono anche essere precipitati dal trattamento antidepressivo come i farmaci…”. (p. 331). La mania è caratterizzata da “un maggiore coinvolgimento in attività dirette all’obiettivo” (American Psychiatric Association [2, p. 328]). Pertanto, l’individuo è in grado di pianificare e realizzare azioni aggressive inappropriate o distruttive, o di tentare di coprirle una volta che sono state messe in atto. Gli individui in fase di mania spesso si sentono incontrollabilmente spinti a realizzare piani elaborati, per quanto bizzarri, distruttivi o destinati a fallire.

Secondo il DSM-IV, un “umore elevato, euforico o irritabile” è sufficiente per qualificarsi per una diagnosi di Disturbo dell’Umore indotto da sostanze con caratteristiche maniacali ([2, pp. 370 e 375]; DSM-IV-TR, 2000, [3, pp. 405-406]). Questo descrittore per le caratteristiche maniacali è sufficientemente ampio da comprendere alcuni o tutti i sintomi associati alla stimolazione e all’aggressività. Pertanto, una reazione stimolante o aggressiva indotta da SSRI può spesso essere diagnosticata come un disturbo dell’umore indotto da SSRI con caratteristiche maniacali. Quando si verificano sbalzi d’umore indotti da farmaci, dalla mania alla depressione, a volte accompagnati da passaggi dalla violenza alla suicidalità, la diagnosi può includere sia caratteristiche depressive che maniacali.

L’irritabilità usata nel DSM-IV ha un significato più minaccioso dell’irritabilità usata nel linguaggio comune. Durante una discussione sulla depressione, il DSM-IV si riferisce al sintomo di “aumentata irritabilità (per esempio, rabbia persistente, una tendenza a rispondere agli eventi con scoppi d’ira o incolpando gli altri, o un esagerato senso di frustrazione per questioni minori)”. (p. 321). Molti individui che commettono aggressioni sotto l’effetto degli SSRI si qualificheranno per un Disturbo dell’Umore indotto da sostanze con caratteristiche maniacali sulla base del loro evidente aumento di irritabilità durante l’assunzione del farmaco.

La capacità degli SSRI di indurre acatisia – e l’acatisia di causare suicidalità, aggressività e un peggioramento delle condizioni mentali – sono riconosciuti anche nel DSM-IV [2] e nel DSM-IV-TR [3] nella sezione che tratta dell’acatisia indotta dai neurolettici. Il DSM-IV-TR osserva: “L’acatisia può essere associata a disforia, irritabilità, aggressività o tentativi di suicidio”. Menziona anche il “peggioramento dei sintomi psicotici o del discontrollo comportamentale”. Poi afferma: “I farmaci antidepressivi inibitori della ricaptazione specifica della serotonina possono produrre acatisia che appare identica nella fenomenologia e nella risposta al trattamento all’acatisia acuta indotta da neurolettici” (p. 801).

7.2. Linee guida pratiche per il disturbo depressivo maggiore negli adulti (1993)

La linea guida pratica dell’American Psychiatric Association [1], come il DSM-IV, cerca di raggiungere un consenso tra gli esperti. L’enfasi, tuttavia, è sul trattamento piuttosto che sulla diagnosi. Come il DSM-IV, la linea guida pratica è stata pubblicata dopo che gli SSRI erano in uso.

Usando diverse citazioni dalla letteratura, la linea guida pratica afferma:

Tutti i trattamenti antidepressivi, compresa la TEC, possono provocare episodi maniacali o ipomaniaci. Gli individui con una storia di mania o ipomania sono particolarmente a rischio per questo effetto spiacevole, anche se può verificarsi anche in pazienti senza tale storia; si stima che questa complicazione si verifichi nel 5-20% dei pazienti depressi trattati con antidepressivi (p. 22).

Il riconoscimento delle reazioni maniacali indotte dagli antidepressivi e dell’acatisia nel manuale di diagnosi psichiatrica più comunemente usato ha importanti implicazioni per la pratica clinica e la medicina legale. Gli operatori dovrebbero essere consapevoli che queste reazioni avverse ai farmaci si verificano e che il paziente dovrebbe essere diagnosticato con un disturbo indotto da sostanze o con acatisia piuttosto che con un disturbo psichiatrico primario, come il disturbo bipolare o un disturbo d’ansia.

Dovrebbe allertare i medici sulla necessità di interrompere gli antidepressivi al primo segno di sintomi ipomaniacali e maniacali iniziali o ricorrenti, o di acatisia. In medicina legale, il riconoscimento dell’esistenza di queste reazioni avverse ai farmaci può aiutare a stabilire la causalità in casi di negligenza, responsabilità del prodotto e cause penali quando gli SSRI inducono reazioni mentali e comportamentali anormali. Il corpo della letteratura esaminata in questo rapporto e la conferma trovata nel DSM-IV e DSM-IV-TR aiutano a stabilire uno standard che richiede che i medici siano consapevoli del potenziale di questi farmaci di causare mania e acatisia con i rischi associati di suicidalità, violenza e comportamenti estremi o bizzarri.

8. La mia esperienza clinica e forense con casi simili

Sono stato un esperto medico in una serie di cause in cui bambini e adulti hanno sviluppato un comportamento bizzarro, irrazionale e violento durante l’assunzione di antidepressivi SSRI. In un caso in California, un uomo ha annegato se stesso e i suoi due figli piccoli in una vasca da bagno pochi giorni dopo aver iniziato a prendere la paroxetina (vedi www.breggin.com per questo e altri casi legali). Sempre durante l’assunzione di paroxetina, un giovane adulto nella Carolina del Sud ha commesso uno stupro violento e un uomo in Pennsylvania ha investito con la sua auto un poliziotto per ottenere la pistola dell’agente al fine di uccidersi. In un quarto caso riguardante la paroxetina, nel Vermont un ragazzo di 17 anni che aveva saltato una o due dosi di paroxetina ha preso a randellate un caro amico senza motivo apparente. In Florida un’adolescente che assumeva fluoxetina ha sparato una pistola a bruciapelo contro un altro più giovane, ma la pistola fortunatamente non ha funzionato. Nessuno di questi individui aveva una storia di violenza prima di prendere gli SSRI.

Quando tutti gli antidepressivi SSRI sono inclusi, ho esperienza clinica diretta e forense con decine di casi di aggressione in associazione con questi farmaci.

9. Discussione: “La droga me l’ha fatto fare”

C’è una naturale riluttanza ad attribuire il “cattivo comportamento” o la perdita di controllo etico (discontrollo, perdita del controllo degli impulsi) a una sostanza psicoattiva. La filosofia, la religione e la tradizione occidentale tendono a ritenere gli esseri umani responsabili dei loro comportamenti dannosi e rifuggono dallo “scusare” tale comportamento sulla base della “malattia mentale”. In effetti, il concetto di malattia mentale è stato messo in discussione da questo autore e da molti altri. Tuttavia, il peso delle prove considerate indica che le sostanze psicoattive possono giocare un ruolo nel causare suicidio, violenza e altre forme di condotta criminale disinibita.

In primo luogo, gli studi clinici controllati che confrontano qualsiasi droga psicoattiva con un placebo produrranno tipicamente l’evidenza di un modello di effetti avversi della droga sul sistema nervoso centrale con sintomi mentali che sono specifici per la droga e non per il placebo. Per esempio, gli SSRI-antidepressivi e gli agenti simili alle anfetamine tendono entrambi a produrre un continuum di stimolazione del sistema nervoso centrale. Questa stimolazione fisica sarà associata a manifestazioni mentali che vanno da lieve euforia e irritabilità a depressione e mania, e infine a un aumento dei tassi di aggressività e suicidalità.

In secondo luogo, i modelli delle segnalazioni fatte al sistema di segnalazione spontanea della FDA rendono anche evidente che alcuni farmaci sono associati a specifici modelli di reazioni mentali e comportamentali estreme (per ulteriori esempi e un’analisi della metodologia, vedi Breggin [10,11]). Anche i farmaci non psichiatrici sono stati implicati nel causare depressione e suicidalità. L’isotretinoina (Accutane), un farmaco usato per trattare l’acne grave, è stato trovato per produrre depressione e suicidalità come dimostrato in numerosi rapporti clinici e in studi di casi individuali. In alcuni casi clinici, “la depressione è diminuita con l’interruzione della terapia ed è ricomparsa con il ripristino della terapia” [65, p. 2872].

In terzo luogo, molti disturbi fisici influenzano anche gli atteggiamenti e i comportamenti mentali. L’ipertiroidismo, così come le overdose di ormone tiroideo, possono aumentare l’ansia, l’irritabilità e altre emozioni che l’individuo non proverebbe normalmente e che possono portare ad anomalie comportamentali. Ci sono, naturalmente, molti esempi simili che coinvolgono ormoni come il testosterone e il cortisone. Più precisamente, le lesioni cerebrali accidentali ai lobi frontali e la lobotomia chirurgica di solito compromettono il giudizio, il controllo etico e l’auto-riflessione. Il carattere dell’individuo è spesso visto come “cambiato” e “peggiorato”.

In quarto luogo, come esperto in cause penali e civili, ho studiato la vita di molti individui che sotto l’influenza di droghe psicoattive, come SSRIs, NSRIs, e benzodiazepine – hanno commesso atti di aggressione che erano completamente estranei al loro carattere e antitetici al loro comportamento precedente. Naturalmente è noto che l’uso illegale di droghe stimolanti, come la metanfetamina e la cocaina, può essere associato a reazioni paranoiche e alla violenza. Come suggeriscono Preda et al. [66], gli SSRI e gli allucinogeni come la dietilamide dell’acido lisergico (LSD) possono causare psicosi attraverso effetti simili sui recettori della serotonina.

L’esempio dell’intossicazione involontaria secondo la legge aiuta a chiarire la questione della responsabilità mentre sotto l’influenza di sostanze psicoattive. Secondo la legge, un individuo è di solito ritenuto responsabile per il comportamento commesso sotto l’influenza di alcool o altri intossicanti non prescritti perché si presume che l’individuo sapesse che stava assumendo una sostanza psicoattiva che può compromettere il giudizio e l’autocontrollo.

Tuttavia, nella maggior parte degli stati un individuo può rivendicare l’intossicazione involontaria come fattore attenuante o scagionante in un caso penale. Per esempio, se l’individuo ha bevuto inconsapevolmente alcol da un punch “corretto”, la natura involontaria dell’intossicazione potrebbe diventare un fattore attenuante o scagionante secondo la legge. Allo stesso modo, quando un individuo prende un antidepressivo senza sapere che può causare la mania, lui o lei può essere esonerato dalle conseguenze del comportamento maniacale.

Se un individuo intossica involontariamente un’altra persona, l’autore può essere colpevole di un crimine e la vittima può essere assolta da qualsiasi responsabilità contributiva. Per esempio, un uomo può essere giudicato colpevole di stupro se ha alterato la coscienza e l’autocontrollo della sua vittima facendo scivolare surrettiziamente un sedativo nel suo bicchiere d’acqua. La vittima, anche se fisicamente cosciente durante l’atto sessuale, può essere esonerata dall’apparente acquiescenza all’aggressione sulla base dell’intossicazione involontaria.

Il dibattito sulla responsabilità umana rimarrà sempre alla radice etica e filosofica, oltre che giuridica. Tuttavia, i dati empirici devono essere presi in considerazione. Una montagna di dati sperimentali e clinici, alcuni dei quali rivisti in questo rapporto, sostiene il concetto che le sostanze psicoattive sono frequentemente associate ad un aumento del tasso di reazioni mentali e comportamentali disturbate, causando alcuni individui ad agire come se avessero perso il loro abituale controllo etico e autocontrollo.

Si può sostenere che alcuni individui non perderanno il controllo etico indipendentemente dalla natura o dall’intensità di un’intossicazione involontaria. Tuttavia, anche se alcuni individui sono immuni dal comportarsi male sotto l’influenza di droghe, mentre altri sembrano particolarmente suscettibili, questo riflette semplicemente la variazione umana, un fattore che complica la maggior parte delle ricerche in medicina e nelle scienze comportamentali. La realtà della variazione umana non mina la validità dell’associazione tra certe droghe e la produzione relativamente frequente di certi tipi di stati mentali e comportamenti pericolosi.

I disturbi indotti dalla droga nell’umore o nel comportamento dovrebbero essere considerati come veri e propri disturbi neurologici piuttosto che come vaghe “malattie mentali”. La capacità di speculativi “squilibri biochimici” o “fattori genetici” di causare o contribuire alla mania o alla depressione rimane indimostrata. Né conosciamo gli specifici meccanismi biochimici o neurologici per cui le sostanze psicoattive causano disturbi mentali. Ma la capacità delle sostanze psicoattive di perturbare il funzionamento del cervello e quindi la funzione mentale è fuori discussione. Inoltre, una grande quantità di dati empirici conferma la loro capacità di causare disinibizione, mania, depressione e altri fenomeni mentali associati alla violenza verso se stessi e gli altri, e altri comportamenti distruttivi.

10. Conclusioni

Ci sono molti rapporti e studi che confermano che gli antidepressivi SSRI possono causare violenza, suicidio, mania e altre forme di comportamento psicotico e bizzarro. In generale, gli SSRI producono violenza, suicidio e comportamenti anormali estremi attraverso una varietà di meccanismi. Teicher et al. [72] suggeriscono nove possibili meccanismi: (1) energizzare il paziente depresso e suicida, (2) peggiorare paradossalmente la depressione dell’individuo, (3) causare acatisia, (4) causare panico e ansia, (5) causare stati maniacali o misti maniaco-depressivi, (6) causare insonnia o disturbi nell’architettura del sonno, (7) causare preoccupazioni suicide ostinate, (8) causare stati borderline con ostilità, e (9) causare alterazioni nell’attività EEG. Teicher et al. documentano ognuno di questi fenomeni nella loro revisione della letteratura e, come indica questo articolo, l’evidenza scientifica si è notevolmente rafforzata nel decennio successivo.

Con l’eccezione dell’alterazione dell’attività EEG, il mio lavoro clinico e forense ha confermato che ognuno di questi fenomeni indotti da SSRI e NSRI può causare comportamenti violenti e suicidi. Tuttavia, le mie esperienze cliniche e forensi e le revisioni della letteratura indicano che quattro sindromi comprendono la maggior parte dei fenomeni e descrivono la maggior parte dei casi individuali:

La produzione di un continuum stimolante che spesso inizia con gradi minori di insonnia, nervosismo, ansia, iperattività e irritabilità e poi progredisce verso una più grave agitazione, aggressività e vari gradi di mania. La mania o i sintomi simili alla mania includono disinibizione, grandiosità, disturbi del sonno e comportamento aggressivo fuori controllo, compreso il ciclismo verso la depressione e la suicidalità.
La produzione di uno stato combinato di stimolazione e depressione – una depressione agitata – con un alto rischio di suicidio e violenza. Spesso la depressione generale è marcatamente peggiorata.
La produzione di preoccupazioni ossessive di aggressione contro se stessi o gli altri, spesso accompagnata da un peggioramento di qualsiasi depressione preesistente.
La produzione di acatisia, un’agitazione interiore o nervosismo che di solito (ma non sempre) è accompagnata dall’incapacità di smettere di muoversi. A volte viene descritto come agitazione psicomotoria o sindrome delle gambe senza riposo. Questo stato causa un’elevata irritabilità e frustrazione con aggressività contro se stessi o gli altri, e spesso un generale peggioramento della condizione mentale.

Le sindromi di cui sopra appaiono spesso in combinazione l’una con l’altra. Spesso le sindromi si attenuano nei giorni successivi all’interruzione dell’SSRI, ma a volte persistono, portando all’ospedalizzazione e a trattamenti aggiuntivi nelle settimane o nei mesi successivi. Le percentuali riportate per queste sindromi sono molto ampie, ma ciascuna di esse sembra essere relativamente comune. Si verificano frequentemente in individui senza precedenti di violenza, suicidalità, agitazione psicomotoria o sintomi maniacali.

Bibliografia

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